Compuestos neurológicamente activos.

compuesto de fórmula I

en el cual

R2 es H o CH2NR1R4 en el cual R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H,

C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido;

R3 es H; C1-4 alquilo opcionalmente sustituido; C2-4 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que 10 contiene N, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; (CH2)nR6 en el cual n es un número entero de 1 a 6 y R6 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene Nitrógeno, saturado o insaturado, o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; NR8R9 en el cual R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene N, saturado o insaturado, y arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; NHCOR10 en el cual R10 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado, o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido;

CH2CONR11R12 en el cual R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, opcionalmente condensado con arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y (CH2)mNHR13 en el cual R13 se selecciona entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y SO2R14 en el cual R14 se selecciona entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido y m es 1 a 6;

R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H y halo; y

X es O o S;

donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre C1-4 alquilo, hidroxi, halo, C1-4 alcoxi y C1-4 acilo;

con la condición de que:

(i) al menos uno de R2 y R3 no sea H;

(ii) al menos uno de R5 y R7 sea halo;

(iii) cuando X es O, R5 y R7 son Cl y R2 es H, entonces R3 no sea ciclopropilo ni parafluorofenilo; y

(iv) cuando X es O, R5 es H, R7 es I y R2 es H, entonces R3 no sea C2-4 alquilo,

sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o isómeros geométricos.

Compuestos neurológicamente activos La presente invención se refiere a compuestos neurológicamente activos, a procesos para su preparación y a dichos compuestos para usar como agentes farmacéuticos o veterinarios, en particular para el tratamiento de afecciones neurológicas, más específicamente enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes Se cree que la duración de la vida está biológicamente determinada para cada especie, y que la longitud de la vida humana es incierta, pero puede ser hasta 120 años. Puesto que la esperanza de vida ha aumentado significativamente en este siglo, los ancianos son un segmento creciente de la población y sus necesidades de atención médica seguirán creciendo durante décadas.

Aunque el envejecimiento normal se caracteriza por modestas reducciones en la masa y el volumen del cerebro humano, que se puede deber a atrofia o muerte de células cerebrales, estos cambios son mucho más profundos en los cerebros de los pacientes que sucumben a una enfermedad neurodegenerativa. La mayoría de estas afecciones es esporádica (es decir, no se deben a mutaciones genéticas) y de causa desconocida, pero cientos de mutaciones diferentes en muchos genes han demostrado ser la causa de variantes familiares (hereditarias) de varias enfermedades neurodegenerativas. Muchas de las docenas o más de genes que albergan estas mutaciones fueron descubiertos en la búsqueda para determinar la base genética de enfermedades neurodegenerativas sólo en los últimos diez años. Las enfermedades neurodegenerativas evolucionan gradualmente después de un largo período de la función normal del cerebro, debido a la degeneración progresiva (es decir, la disfunción y la muerte de las células nerviosas) de regiones específicas del cerebro. Puesto que la expresión sintomática de la enfermedad ocurre cuando la pérdida de células nerviosas supera un "umbral" para la función continua (por ejemplo, memoria, movimiento) realizada por la región del cerebro afectada, el inicio real de la degeneración del cerebro puede preceder a la expresión clínica en muchos años.

Las facultades intelectuales y cognitivas superiores integradoras se deterioran progresivamente e interfieren con las actividades cotidianas en afecciones neurológicas que derivan en demencia. La prevalencia exacta de la demencia en la población anciana se desconoce, pero puede ser el 15% de las personas mayores de 65 años con un 5% severamente y un 10% leve a moderadamente demente. La prevalencia de demencia grave aumenta de 1% a los 65 años a 45% a los 85 años. Existen muchas causas de demencia, pero la enfermedad de Alzheimer (EA) representa al 50% de los pacientes con demencia mayores de 65 años de edad.

La EA es una enfermedad degenerativa primaria del cerebro que se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas como memoria, pensamiento, comprensión, cálculo, lenguaje, capacidad de aprendizaje y juicio. Se diagnostica demencia cuando este deterioro es suficiente para afectar las actividades personales de la vida diaria. La EA presenta un inicio insidioso con un deterioro lento. Esta enfermedad debe ser claramente diferenciada del deterioro normal, relacionado con la edad, de las funciones cognitivas. El deterioro normal es mucho menor, mucho más gradual y deriva en discapacidades más leves. La aparición de la EA se produce generalmente después de los 65 años de edad, aunque no es infrecuente la aparición más temprana. A medida que la edad avanza, la incidencia aumenta rápidamente (se duplica aproximadamente cada 5 años) . Esto tiene implicaciones obvias para el número total de personas con este trastorno dado que la esperanza de vida aumenta en la población.

La etiología de la demencia de la EA no es clara. Hay considerable evidencia de una predisposición hereditaria para algunas formas de la EA (revisado en St George-Hyslop, 2000) , y la expresión de ciertas isoformas de ApoE también se ha relacionado con un mayor riesgo de EA (Corder et al, 1993; Czech et al 1994) . La acumulación tóxica de aluminio ha sido sugerida como un agente causante de la EA, aunque en la actualidad esta hipótesis ha sido reemplazada en gran medida. Los cerebros de pacientes con EA tienen depósitos anormales que incluyen proteína β-amiloide (Aβ) .

Aβ es conocida por estar presente en el cerebro de las personas con ciertas enfermedades neurodegenerativas, pero no se sabe si es un síntoma de un proceso patológico subyacente, o está realmente implicada en la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, algunos autores creen que los depósitos de Aβ pueden ser indicativos de un mecanismo de defensa normal del cerebro, en el cual el cerebro intenta secuestrar la Aβ; dichos depósitos pueden estar presentes en el cerebro de individuos normales. Existe una mutación de la proteína tau en la cual están presentes en el cerebro ovillos neurofibrilares, pero no placas de amiloide, esta afección se conoce como tauopatía.

Una propuesta para el tratamiento de la EA es inhibir la producciσn de Aβ en el cerebro. La escisión proteolítica de APP por BACE1 y γ-secretasa genera Aβ de tamaño normal, que luego se libera de las células (Nunan y Small, 2000) . Por lo tanto, los inhibidores de BACE1 o de la γ-secretasa pueden tener valor terapéutico. Alternativamente, un número de estudios han demostrado que el colesterol puede influir en la liberación de Aβ (Simons et al., 1998; Hartmann, 2001; Fassbender et al., 2001; Frears et al., 1999; Friedhoff et al., 2001) . Sin embargo, hay ciertas discrepancias en el área respecto al valor de bajar los niveles de colesterol, y algunos trabajadores consideran que el colesterol es en realidad beneficioso. Por ejemplo, Ji et al., (2002) sugirieron que la unión de Aβ al colesterol podría prevenir la toxicidad de Aβ al inhibir su oligomerización.

En un enfoque alternativo, se ha propuesto que desentrañando el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloidea (PPA) , que genera el monómero del amiloide Aβ, pueden ser posibles varias potenciales dianas terapéuticas (Shearman et al., 2000; Sinha et al., 1999) , y este enfoque está en una etapa temprana de desarrollo clínico. Los intentos de promover la depuración de Aβ del cerebro a través de la vacunación con Aβ, si bien es eficaz en un modelo de ratón transgénico para EA (Schenk et al. 1999) , se encontró que tiene efectos adversos significativos (Brower, 2002) .

Asimismo se ha sugerido que el depósito de fibrillas tipo amiloide también puede ser importante en otras enfermedades neurodegenerativas. Éstas incluyen la enfermedad de Parkinson, la demencia con formación de cuerpos de Lewy, la atrofia multisistémica, la enfermedad de Hallerboden-Spatz y la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.

Una de las teorías competidoras acerca de la etiología de la EA es que los pasos causantes se encuentran en la vía de la biogénesis intracerebral y la acumulación de la proteína amiloide Aβ (véanse revisiones recientes por Selkoe, 2001; Beyreuther et al., 2001; Bush, 2001) . Sin embargo, hasta la fecha no hay drogas ni agentes dirigidos a esta vía que hayan demostrado tener un efecto duradero en la modificación de la expresión clínica de la enfermedad o la prevención o el mejoramiento del deterioro de la función cognitiva asociada a trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer.

Otra hipótesis es que la EA es causada por la acumulación tóxica de amiloide Aβ, debida en parte al exceso de unión de cobre y zinc, iones metálicos que son abundantes en las regiones más afectadas. Además, se ha sugerido que cuando los iones Zn2+ y Cu2+ interaccionan con Aβ, se produce la agregación de Aβ en fibrillas y placas (Atwood et al., 1998) ; confirmado por los datos recientes de animales que carecen de Zn2+ sináptico (Lee et al., 2002) . También se ha sugerido que las interacciones redox activas Cu2+-Aβ pueden generar H2O2 a partir de O2 (Huang et al., 1999) . Se ha demostrado que tanto el Cu2+ como el Zn2+ afectan las interacciones Aβ-membrana lipídica (Curtain et al., 2001) .

El cerebro es un órgano que concentra iones metálicos y la evidencia reciente sugiere que una falla en la homeostasis de metales desempeña un papel fundamental en diversas enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. Las características comunes de estas enfermedades incluyen el depósito de proteínas mal plegadas (cada enfermedad tiene su propia proteína amiloide especifica) y daño celular sustancial como resultado del estrés oxidativo. De hecho en la actualidad se están acumulando rápidamente datos que indican que esas reacciones metaloquímicas podrían... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en el cual R2 es H o CH2NR1R4 en el cual R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 es H; C1-4 alquilo opcionalmente sustituido; C2-4 alquenilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; (CH2) nR6 en el cual n es un número entero de 1 a 6 y R6 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene Nitrógeno, saturado o insaturado, o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; NR8R9 en el cual R8 y R9

se seleccionan independientemente entre H, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene N, saturado o insaturado, y arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; NHCOR10 en el cual R10 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado, o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido;

CH2CONR11R12 en el cual R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, opcionalmente condensado con arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y (CH2) mNHR13 en el cual R13 se selecciona entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y SO2R14 en el cual R14 se selecciona entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido y m es 1 a 6;

R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H y halo; y X es O o S; donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre C1-4 alquilo, hidroxi, halo, C14 alcoxi y C1-4 acilo; con la condición de que:

(i) al menos uno de R2 y R3 no sea H;

(ii) al menos uno de R5 y R7 sea halo;

(iii) cuando X es O, R5 y R7 son Cl y R2 es H, entonces R3 no sea ciclopropilo ni parafluorofenilo; y

(iv) cuando X es O, R5 es H, R7 es I y R2 es H, entonces R3 no sea C2-4 alquilo,

sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o isómeros geométricos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula IA: en el cual R5, R7 y X son los definidos en la reivindicación 1; y R3 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido; C2-4 alquenilo opcionalmente sustituido; un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con un 45 arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; (CH2) nR6 en el cual n es 1 a 3 y R6 es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado; NR8R9 en el cual R8 es H y R9 es H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; NHCOR10 en el cual R10 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el cual R3 es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido; C2-4 alquenilo opcionalmente sustituido; un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado, opcionalmente condensado con un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; (CH2) nR6 en el cual n es 1 a 3 y R6 es C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene N, saturado o insaturado; o NR8R9 en el cual R8 es H y R9 es H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es como sigue:

63 64

27V2 y sus sales 8G12 y sus sales

8H1 y sus sales 8K1 y sus sales 8L1 y sus sales 8X1 y sus sales

8A2 y sus sales 8D2 y sus sales 10

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula IB:

en el cual R2, R5, R7 y X son los definidos en la reivindicación 1. 15

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R2 es H o CH2NR1R4 en el cual R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 6 que es como sigue:

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula 1C

en el cual R5, R7 y X son los definidos en la reivindicación 1; y

R2C

es CH2NR1R4 en el cual R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; y R3c es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que es como sigue:

1095 1161 4-9C y sus sales 4-9D y sus sales 4-9E y sus sales 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R5 y R7 son ambos halo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el cual R5 y R7 son ambos cloro. 20 12. Un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en terapia.

13. Un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar como neuroterápico o neuroprotector.

14. Un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar como un antiamiloidógeno.

15. Una composición farmacéutica o veterinaria que contiene el compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador aceptable para uso farmacéutico o veterinario. 30

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 que contiene además otro medicamento.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en la cual el otro medicamento es un inhibidor del sitio

activo de la acetilcolinesterasa, un antioxidante, un antiinflamatorio o un estrógeno. 35

18. El uso de un compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento, el mejoramiento o la profilaxis de una afección neurológica.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde la afección neurológica es un trastorno neurodegenerativo. 40

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el trastorno neurodegenerativo es amiloidosis neurodegenerativa.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer esporádica o familiar, esclerosis lateral amiotrófica, cataratas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y su nueva variante asociada a la enfermedad de la "vaca loca", enfermedad de Huntington, demencia con formación de cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, enfermedad de Hallerboden-Spatz,

enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, insomnio familiar fatal, enfermedad de Gertsmann Straussler Sheinker hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch, esclerosis múltiple, tauopatías, enfermedad de la neurona motora o enfermedades priónicas.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de 10 Parkinson.

23. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, donde el trastorno neurodegenerativos es una afección relacionada con Aβ.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde la afección relacionada con Aβ es la enfermedad de Alzheimer

o demencia asociada al síndrome de Down o una de las varias formas dominantes autosómicas de la enfermedad de Alzheimer familiar.

25. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, donde el medicamento frena, reduce o detiene 20 el deterioro cognitivo.

26. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, donde el medicamento está destinado a la administración por separado, consecutiva o simultánea de otro medicamento.

27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, donde el medicamento consta además de otro medicamento.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, donde el otro medicamento es un inhibidor del

sitio activo de la acetilcolinesterasa, un antioxidante, un antiinflamatorio o un estrógeno. 30

29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 28, donde el compuesto de fórmula I se administra por vía oral, tópica o parenteral.

30. Un compuesto de fórmula I como el definido en las reivindicaciones 1 a 11, destinado al tratamiento, el 35 mejoramiento o la profilaxis de una afección neurológica.

31. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende los pasos de:

(a) hacer reaccionar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula V

en el cual R5 y R7 son los definidos en la reivindicación 1 con H2NR3 en el cual R3 es el definido en la reivindicación 1, para formar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula VII

(b) reducir el compuesto de fórmula VII para formar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula VIII

(c) ciclar el compuesto de fórmula VIII para formar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula I en el cual R2 5 es H; o (d) ciclar el compuesto de fórmula VIII en presencia de R2CHO, R2CO2H o R2C (ORX) 3 en el cual RX es C1-4 alquilo opcionalmente sustituido o arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido y R2 es el definido en la reivindicación 1.

32. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 11 en el cual R2 es H que comprende los pasos de:

(a) aminar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula VI

en el cual R5 y R7 son los definidos en la reivindicación 1 para formar un compuesto opcionalmente protegido de 15 fórmula IX

y

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con R3-L o R3OSO2Rx en el cual L es un grupo saliente, R3 es el

definido en la reivindicación 1 y Rx es el definido en la reivindicación 31. 20

33. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende los pasos de:

(a) hacer reaccionar el compuesto opcionalmente protegido de fórmula VI como el definido en la reivindicación 32 con un agente de formilación para formar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula X

o un compuesto opcionalmente protegido de fórmula XI

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X o XI con un agente de acilación que contenga R2 para formar un compuesto opcionalmente protegido de fórmula XII

en el cual R2 es el definido en la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula XIII

y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII o XIII con H2NR3 en el cual R3 es el definido en la reivindicación 1.

34. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IV

en el cual R5 y R7 se seleccionan independientemente entre halo 15 que comprende el paso de diazotación de un compuesto de fórmula III

en el cual R5 y R7 son los definidos en la fórmula IV anterior.

35. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula V como el definido en la reivindicación 31 en el cual R5 y R7 son los definidos en la reivindicación 34 que comprende:

(a) la preparación del compuesto de fórmula IV mediante el proceso de la reivindicación 34; y

(b) la nitración del compuesto de fórmula IV.

36. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula VI como el definido en la reivindicación 32 en el cual R5 y R7 son los definidos en la reivindicación 34 que comprende los pasos de:

(a) preparación del compuesto de fórmula IV mediante el proceso de la reivindicación 35; y

(b) reducción del compuesto de fórmula V.