Compuestos neurológicamente activos.

El uso de un compuesto de fórmula Ia, sus sales, hidratos, solvatos,

tautómeros, isómeros geométricos y/oestereoisómeros en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis delas enfermedades de Parkinson o de Alzheimer:

en el cual

R es O o S;

R1 se elige independientemente entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido;C2-6alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; alo;CF3; SO3H; y OR2, SR2, SOR2, SO2R2, NR2R3, (CH2)nNR2R3, HCNOR2, HCNNR2R3, CONR2R3, CSNR2R3, NCOR2 ,CSR2, COR2, CO2R2, CSR2 o SO2NR2R3 donde R2 y R3 se eligen independientemente entre H, C1-6alquiloopcionalmente sustituido, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6alquinilo opcionalmente sustituido; ariloopcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es un número entero de 1 a 10; m es un úmeroentero de 1 a 3; y q es un número entero de 1 a 2, donde el sustituyente opcional es C1-6alquilo, CF3, F, Cl, I, ciano,C1-6alcoxi, arilo o heterociclilo; y donde arilo es un fenilo y heterociclilo es un grupo heteromonocíclico insaturado de5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, un grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembrosque contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno.

Compuestos neurológicamente activos La presente invención se refiere al uso de compuestos neurológicamente activos en la fabricación de productos farmacéuticos o veterinarios para el tratamiento, el mejoramiento o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invención Se cree que la duración de la vida está biológicamente determinada para cada especie, y que la longitud de la vida humana es incierta, pero puede ser hasta 120 años. Puesto que la esperanza de vida ha aumentado significativamente en este siglo, los ancianos son un segmento creciente de nuestra población y sus necesidades de atención médica seguirán creciendo durante décadas.

Aunque el envejecimiento normal se caracteriza por modestas reducciones en la masa y el volumen del cerebro humano, que se puede deber a atrofia o muerte de células cerebrales, estos cambios son mucho más profundos en los cerebros de los pacientes que sucumben a una afección neurodegenerativa. La mayoría de estas afecciones son esporádicas (es decir, no se deben a mutaciones genéticas) y de causa desconocida, pero cientos de mutaciones diferentes en muchos genes han demostrado ser la causa de variantes familiares (hereditarias) de varias enfermedades neurodegenerativas. Muchas de las docenas o más de genes que albergan estas mutaciones fueron descubiertos en la búsqueda para determinar la base genética de afecciones neurodegenerativas sólo en los últimos diez años. Las afecciones neurodegenerativas evolucionan gradualmente después de un largo período de funcionamiento normal del cerebro, debido a la degeneración progresiva (es decir, la disfunción y la muerte de las células nerviosas) de regiones cerebrales específicas. Puesto que la expresión sintomática de la enfermedad ocurre cuando la pérdida de células nerviosas supera un "umbral" para la función continua (por ejemplo, memoria, movimiento) realizada por la región del cerebro afectada, el inicio real de la degeneración del cerebro puede preceder a la expresión clínica en muchos años.

Las facultades intelectuales y cognitivas superiores integradoras se deterioran progresivamente e interfieren con las actividades cotidianas en las afecciones neurológicas que derivan en demencia. La prevalencia exacta de la demencia en la población anciana se desconoce, pero puede ser el 15% de las personas mayores de 65 años con un 5% severamente y un 10% leve a moderadamente demente. La prevalencia de demencia grave aumenta de 1% a los 65 años a 45% a los 85 años. Existen muchas causas de demencia, pero la enfermedad de Alzheimer (EA) representa el 50% en los pacientes con demencia mayores de 65 años de edad.

La EA es una enfermedad degenerativa primaria del cerebro que se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas como memoria, pensamiento, comprensión, cálculo, lenguaje, capacidad de aprendizaje y juicio. Se diagnostica demencia cuando este deterioro es suficiente para afectar las actividades personales de la vida diaria. La EA presenta un inicio insidioso con un deterioro lento. Esta enfermedad debe ser claramente diferenciada del deterioro normal de las funciones cognitivas relacionado con la edad. El deterioro normal es mucho menor, mucho más gradual y deriva en discapacidades más leves. La aparición de la EA se produce generalmente después de los 65 años de edad, aunque no es infrecuente la aparición más temprana. A medida que la edad avanza, la incidencia aumenta rápidamente (se duplica aproximadamente cada 5 años) . Esto tiene implicaciones obvias para el número total de personas que viven con este trastorno dado que la esperanza de vida aumenta en la población.

La etiología de la demencia en la EA no es clara. Existe considerable evidencia de una predisposición hereditaria para algunas formas de la EA (revisado en St George-Hyslop, 2000) , y la expresión de ciertas isoformas de ApoE también se ha vinculado a un mayor riesgo de EA (Corder et al, 1993; Czech et al 1994) . La acumulación tóxica de aluminio ha sido sugerida como un agente causante de la EA, aunque en la actualidad esta hipótesis ha sido reemplazada en gran medida. Los cerebros de pacientes con EA tienen depósitos anómalos que incluyen proteína º-amiloide (Aº) .

Aº es conocida por estar presente en el cerebro de las personas con ciertas enfermedades neurodegenerativas, pero no se sabe si es un síntoma de un proceso subyacente de la enfermedad, o está realmente implicada en la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, algunos autores creen que los depósitos de Aº pueden ser indicativos de un mecanismo de defensa normal del cerebro, en el que el cerebro intenta secuestrar la Aº; dichos depósitos pueden estar presentes en el cerebro de individuos normales. Existe una mutación de la proteína tau en la cual están presentes en el cerebro ovillos neurofibrilares, pero no placas de amiloide, esta afección se conoce como tauopatía.

Un enfoque propuesto para el tratamiento de la EA es inhibir la producción de Aº en el cerebro. La escisión proteolítica de APP por BACE1 y y-secretasa genera Aº de tamaño normal, que luego se libera de las células (Nunan y Small, 2000) . Por lo tanto, los inhibidores de BACE1 o de y-secretasa pueden tener valor terapéutico. Alternativamente, varios estudios han demostrado que el colesterol puede influir en la liberación de A (Simons et al., 1998; Hartmann, 2001; Fassbender et al., 2001; Frears et al., 1999; Friedhoff et al., 2001) . Sin embargo, hay ciertas discrepancias en el área respecto al valor de bajar los niveles de colesterol, y algunos trabajadores consideran que el colesterol es en realidad beneficioso. Por ejemplo, Ji et al., (2002) sugirieron que la unión de A al colesterol podría evitar la toxicidad de A al inhibir su oligomerización.

En un enfoque alternativo, se ha propuesto que desentrañando el procesamiento proteolítico de la proteína precursora del amiloide (APP) , que genera el monómero del amiloide A , podrían ser posibles varias potenciales dianas terapéuticas (Shearman et al., 2000; Sinha et al., 1999) , y este enfoque está en una etapa temprana de desarrollo clínico. El intento de promover la depuración de A del cerebro a través de la vacunación con A , si bien es eficaz en un modelo de EA en ratón transgénico (Schenk et al. 1999) , se encontró que tiene efectos adversos significativos (Brower, 2002) .

Asimismo se ha sugerido que el depósito de fibrillas tipo amiloide también puede ser importante en otras enfermedades neurodegenerativas. Éstas incluyen la enfermedad de Parkinson, la demencia con formación de cuerpos de Lewy, la atrofia multisistémica, la enfermedad de Hallerboden-Spatz y la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.

Una de las teorías competidoras acerca de la etiología de EA es que los pasos causantes se encuentran en la vía de la biogénesis intracerebral y la acumulación de la proteína amiloide A (véanse revisiones recientes por Selkoe, 2001; Beyreuther et al., 2001; Bush, 2001) . Sin embargo, hasta la fecha no hay drogas ni fármacos dirigidos a esta vía que hayan demostrado tener un efecto duradero en la modificación de la expresión clínica de la enfermedad o la prevención o el mejoramiento del deterioro de la función cognitiva asociado a trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer.

Otra hipótesis es que la EA es causada por la acumulación tóxica de amiloide A , debida en parte al exceso de unión de cobre y zinc, iones metálicos que son abundantes en las regiones más afectadas. Además, se ha sugerido que cuando los iones Zn2+ y Cu2+ interaccionan con A , se produce la agregación de A en fibrillas y placas (Atwood et al., 1998) ; confirmado por los datos recientes de animales que carecen de Zn2+ sináptico (Lee et al., 2002) . También se ha sugerido que las interacciones redox activas Cu2+-A pueden generar H2O2 a partir de O2 (Huang et al., 1999) . Se ha demostrado que tanto el Cu2+ como el Zn2+ afectan las interacciones A -membrana lipídica (Curtain et al., 2001) .

El cerebro es un órgano que concentra iones metálicos y la evidencia reciente sugiere que una falla en la homeostasis de metales desempeña un papel fundamental en diversas enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. Las características comunes de estas enfermedades incluyen el depósito de proteínas mal plegadas (cada enfermedad tiene su propia proteína amiloide especifica) y daño celular sustancial como resultado del estrés oxidativo. De hecho en la actualidad se están acumulando rápidamente datos que indican que esas reacciones metaloquímicas podrían emerger como el denominador común subyacente a los trastornos neurológicos amiloidógenos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amilotrófica... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula Ia, sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, isómeros geométricos y/o estereoisómeros en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de las enfermedades de Parkinson o de Alzheimer:

en el cual 10 R es O o S;

R1 se elige independientemente entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; alo; 15 CF3; SO3H; y OR2, SR2, SOR2, SO2R2, NR2R3, (CH2) nNR2R3, HCNOR2, HCNNR2R3, CONR2R3, CSNR2R3, NCOR2, CSR2, COR2, CO2R2, CSR2 o SO2NR2R3 donde R2 y R3 se eligen independientemente entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, C2-6alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es un número entero de 1 a 10; m es un úmero entero de 1 a 3; y q es un número entero de 1 a 2, donde el sustituyente opcional es C1-6alquilo, CF3, F, Cl, I, ciano,

C1-6alcoxi, arilo o heterociclilo; y donde arilo es un fenilo y heterociclilo es un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, un grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno o un grupo heteromonocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde R en el compuesto de fórmula Ia es O.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R1 en el compuesto de fórmula Ia es halo, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, OR2, SR2, (CH2) nNR2R3, CONR2R3 y NCOR2 donde n, R2, R3, el sustituyente opcional, arilo y heterociclilo son los definidos en la reivindicación 1.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R1 en el compuesto de fórmula Ia es fluoro, yodo, cloro, fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 35 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, C14alquilo opcionalmente sustituido, C2-6cicloalquilo opcionalmente sustituido, C1-6alcoxi opcionalmente sustituido, tio opcionalmente sustituido, CH2NR4R5 en el cual R4 y R5 se eligen independientemente entre H y C1-4alquilo o CONH (CH2) 2R6 en el cual R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido, y donde el sustituyente opcional y el

heterociclilo son los definidos en la reivindicación 1.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto de fórmula Ia es de la manera siguiente:

5 10 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento está destinado a ser administrado para frenar, disminuir o detener el deterioro cognitivo. 7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento está destinado a ser administrado por vía oral, tópica o parenteral.

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