DERIVADOS DE 8-HIDROXIQUINOLINA.

Uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento,

alivio y/o profilaxis de una afección neurológica **(Ver fórmula)** en la que R 1 es H; R 2 es alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; alcoxi C1- 6 opcionalmente sustituido; COR 6 o CSR 6 en los que R 6 es H, alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; OR 7 , SR 7 o NR 7 R 8 , en los que R 7 y R 8 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; CN; (CH 2) nNR 9 R 10 , HCNOR 9 o HCNNR 9 R 10 , en los que R 9 y R 10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, y n es 1 a 4; OR 11 SR 11 o NR 11 R 12 , en los que R 11 y R 12 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de 38 null ES 2 332 715 T3 nitrógeno o R 11 y R 12 forman juntos un heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; o SO2NR 13 R 14 , en el que R 13 y R 14 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; R 3 , R y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1- 6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, tio opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituidoamino, halo, SO 3H, amina, CN, CF 3, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; y R 4 y R 5 son cloro; sales, hidratos, y/o solvatos de los mismos, en el que cualquier sustituyente opcional es alquilo C1-6, CF3, flúor, cloro, yodo, ciano, alcoxi C1-6, arilo de 5 ó 6 miembros, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, amino o alquil C1-6-amino, con la condición (a) de que cuando R y R'' sean H y R 2 sea CO 2H entonces R 3 no es OH

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03000914AU.

Solicitante: PRANA BIOTECHNOLOGY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Australia.

Dirección: LEVEL 2 ,369 ROYAL PARADE,PARKVILLE VIC 3052.

Inventor/es: GAUTIER, ELISABETH, COLETTE, LOUISE, BARNHAM,KEVIN,JEFFREY, KOK,GAIK,BENG, KRIPPNER,GUY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C07D215/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D215/38 C07D 215/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 215/18).
  • C07D215/48 C07D 215/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D215/24 C07D 215/00 […] › unidos en posición 8.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D215/28 C07D 215/00 […] › con átomos de halógenos o radicales nitro en posición 5, 6 ó 7.
  • C07D215/48 C07D 215/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/47 A61K 31/00 […] › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61K31/4709 A61K 31/00 […] › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D215/24 C07D 215/00 […] › unidos en posición 8.
  • C07D215/26 C07D 215/00 […] › Alcoholes; Sus éteres.
  • C07D215/28 C07D 215/00 […] › con átomos de halógenos o radicales nitro en posición 5, 6 ó 7.
  • C07D215/48 C07D 215/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 8-hidroxiquinolina.

La presente invención se refiere a derivados de 8-hidroxiquinolina, a procedimientos para su preparación, y a su uso como agentes farmacéuticos o veterinarios, en particular para el tratamiento de afecciones neurológicas, más específicamente afecciones neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes de la invención

Se piensa que la duración de la vida está biológicamente fijada para cada especie, y el tiempo de duración de la vida humana es incierto, pero puede ser de hasta 120 años. Puesto que la esperanza de vida ha aumentado significativamente en este siglo, los ancianos son un segmento creciente de nuestra población, y sus necesidades de asistencia sanitaria continuarán creciendo durante décadas.

Aunque el envejecimiento normal se caracteriza por reducciones modestas en la masa y el volumen del cerebro humano, que pueden ser debidas a la atrofia y/o muerte de células cerebrales, estos cambios son muchísimo más profundos en los cerebros de pacientes que sucumben a una afección neurodegenerativa. La mayoría de estas afecciones son esporádicas y de causa desconocida, pero se ha demostrado que cientos de diferentes mutaciones en muchos genes provocan variantes familiares (heredadas) de varias afecciones neurogenerativas. Muchos de la docena de genes o más que alojan estas mutaciones se descubrieron en la búsqueda para determinar la base genética de afecciones neurodegenerativas justo en los últimos diez años. Las afecciones neurodegenerativas evolucionan gradualmente tras largos períodos de función cerebral normal, debido a degeneración progresiva (es decir, disfunción y muerte de las células nerviosas) de regiones específicas del cerebro. Puesto que la expresión sintomática de la enfermedad se produce cuando la pérdida de células nerviosas supera un "umbral" para la función continua (por ejemplo, memoria, movimiento) realizada por la región cerebral afectada, el comienzo real de la degeneración cerebral puede preceder a la expresión clínica en muchos años.

Las facultades intelectual y cognitiva integrativa superior se ven alteradas progresivamente e interfieren con actividades de la vida diaria en las afecciones neurológicas, dando como resultado demencia. La prevalencia precisa de la demencia en la población de ancianos no se conoce, peo puede ser el 15% de personas con alrededor de 65 años de edad, con un 5% gravemente demente, y un 10% leve a moderadamente demente. La prevalencia de demencia aguda aumenta desde 1% a los 65 años hasta 45% a los 85 años. Hay muchas causas de demencia, pero la enfermedad de Alzheimer (AD) da cuenta del 50% de pacientes dementes de alrededor de 65 años de edad.

La AD es una enfermedad degenerativa primaria del cerebro. Se caracteriza por deterioro progresivo de funciones cognitivas tales como memoria, pensamiento, comprensión, cálculo, lenguaje, capacidad de aprendizaje y juicio. La demencia se diagnostica cuando los deterioros son suficientes para alterar actividades personales de la vida diaria. La AD muestra un comienzo insidioso con un deterioro lento. Esta enfermedad necesita ser claramente diferenciada del deterioro normal, relacionado con la edad, de las funciones cognitivas. El deterioro normal es mucho menor, mucho más gradual, y conduce a minusvalías más leves. El comienzo de AD se produce habitualmente después de los 65 años de edad, aunque no es excepcional un comienzo más temprano. A medida que la edad avanza, la incidencia aumenta rápidamente (se duplica aproximadamente cada 5 años). Esto tiene implicaciones obvias para el número total de individuos que viven con este trastorno, puesto que la esperanza de vida aumenta en la población.

La etiología de la AD no está clara. Hay pruebas considerables de una predisposición hereditaria para algunas formas de AD (repasado en St George-Hyslop, 2000), y la expresión de ciertas isoformas de ApoE también se ha relacionado con un mayor riesgo de AD (Corder et al, 1993; Czech et al 1994). Se ha sugerido la acumulación tóxica de aluminio como agente causal en la AD, aunque ahora se está sustituyendo esta hipótesis. Los cerebros de pacientes con AD presentan depósitos anormales, que incluyen proteína ß-amiloide (Aß).

Se sabe que Aß está presente en los cerebros de individuos con ciertas enfermedades neurodegenerativas, pero no se sabe si es sintomática de un proceso mórbido subyacente, o si realmente está implicada en la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, algunos autores creen que los depósitos de Aß pueden ser indicativos de un mecanismo de defensa normal del cerebro, en el que el cerebro intenta secuestrar la Aß; tales depósitos pueden estar presentes en los cerebros de individuos normales. Existe una mutación de la proteína tau en la que enmarañamientos neurofibrilares, pero no placas amiloideas, están presentes en el cerebro; esta afección se conoce como taupatía.

Un enfoque propuesto para la terapia de AD es inhibir la producción de Aß en el cerebro. La escisión proteolítica de APP mediante BACB1 y ?-secretasa genera la Aß de longitud completa, que entonces es liberada desde las células (Nunan y Small, 2000). Como alternativa, un número de estudios ha mostrado que el colesterol puede influir en la liberación de Aß (Simons et al., 1998; Hartmann, 2001; Fassbender et al., 2001; Frears et al., 1999; Friedhoff et al., 2001). Sin embargo, hay cierto desacuerdo en la técnica en cuanto al valor de reducir los niveles de colesterol, y algunos investigadores consideran que el colesterol es realmente beneficioso. Por ejemplo, Ji et al. (2002) ha sugerido que la unión de Aß a colesterol puede prevenir la toxicidad de Aß inhibiendo su oligomerización.

En un enfoque alternativo, se ha propuesto que desentrañando el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP), que genera el monómero amiloideo Aß, es posible un número de agentes terapéuticos posibles (Shearman et al., 2000; Sinha et al., 1999);], y este enfoque está en una etapa temprana de desarrollo clínico. Se ha encontrado que los intentos por promover la eliminación de Aß del cerebro mediante inmunización con Aß, aunque eficaces en un modelo de ratón transgénico para AD (Schenk et al 1999), tienen efectos adversos significativos (Brower, 2002).

También se ha sugerido que la deposición de fibras similares a las amiloideas también puede ser importante en otras enfermedades neurodegenerativas. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Parkinson, la demencia con formación de cuerpos de Lewy, la atrofia sistémica múltiple, la enfermedad de Hallerboden-Spatz, y la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos.

Una de las teorías en competición de la etiología de la AD es que la etapa o etapas causales están dentro de la ruta de la biogénesis intracerebral y la acumulación de la proteína amiloide Aß (véanse repasos recientes de Selkoe, 2001; Beyreuther et al., 2001; Bush, 2001). Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado que ningún fármaco o agente que se dirige contra esta ruta tenga un efecto duradero en la modificación de la expresión clínica de la enfermedad o en la prevención o mejora del deterioro en la función cognitiva asociada con trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer.

Una hipótesis adicional es que la AD está provocada por la acumulación tóxica de amilode Aß, debido en parte a una unión en exceso de cobre y zinc, iones metálicos que son abundantes en las regiones más afectadas. Además, se ha sugerido que cuando los iones Zn2+ y Cu2+ interactúan con Aß, se produce la agregación de Aß en fibras y placas (Atwood et al., 1998; confirmado por datos recientes procedentes de animales con deficiencia de Zn2+ sináptico (Lee et al., 2002). También se ha sugerido que las interacciones Cu2+-Aß redox activas pueden generar H2O2 a partir de O2 (Huang et al., 1999). Se ha mostrado que tanto Cu2+ como Zn2+ afectan a las interacciones Aß-membrana lipídica (Curtain et al., 2001). El cerebro es un órgano que concentra iones metálicos, y pruebas recientes sugieren que una ruptura en la homeostasia metálica desempeña un papel crítico en una variedad de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad. Las características comunes de estas enfermedades incluyen la deposición de proteína plegada erróneamente (cada enfermedad tiene su propia proteína amiloide específica) y daño celular sustancial como resultado de estrés oxidativo....

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, alivio y/o profilaxis de una afección neurológica


en la que

R1 es H;

R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido; arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;

alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; COR6 o CSR6 en los que R6 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;

OR7, SR7 o NR7R8, en los que R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;

CN; (CH2)nNR9R10, HCNOR9 o HCNNR9R10, en los que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, y n es 1 a 4;

OR11 SR11 o NR11R12, en los que R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno o R11 y R12 forman juntos un heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;

o SO2NR13R14, en el que R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno;

R3, R y R' son iguales o diferentes y se seleccionan de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, tio opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituidoamino, halo, SO3H, amina, CN, CF3, arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre o un grupo heteromonociclilo insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno; y

R4 y R5 son cloro;

sales, hidratos, y/o solvatos de los mismos,

en el que cualquier sustituyente opcional es alquilo C1-6, CF3, flúor, cloro, yodo, ciano, alcoxi C1-6, arilo de 5 ó 6 miembros, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, amino o alquil C1-6-amino,

con la condición (a) de que cuando R y R' sean H y R2 sea CO2H entonces R3 no es OH.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R2, R, R3 y R' en el compuesto de fórmula I es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se selecciona de un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre, o un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 2 átomos de nitrógeno, CH2NR9R10, en el que R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1, COR6, en el que R6 es NR7R8, en el que R7 y R8 son como se definen en la reivindicación 1; o NR11R12, en los que R11 y R12 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula I es el siguiente:



4. Uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto es el siguiente:


5. Uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto es el siguiente:


6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la afección neurológica es porfiria intermitente aguda; cardiomiopatía inducida por adriamicina; demencia por SIDA y neurotoxicidad inducida por HIV-1; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica; aterosclerosis; catarata; isquemia cerebral; parálisis cerebral; tumor cerebral; daño orgánico inducido por quimioterapia; nefrotoxicidad inducida por cisplatino; cirugía de derivación aortocoronaria; enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y su nueva variante asociada con la enfermedad de las "vacas locas"; neuropatía diabética; síndrome de Down; ahogamiento; epilepsia y epilepsia post-traumática; ataxia de Friedrich; demencia frontotemporal; glaucoma; glomerulopatía; hemocromatosis; hemodiálisis; hemólisis; síndrome urémico hemolítico (enfermedad de Weil); choque hemorrágico; enfermedad de Hallerboden-Spatz; ataque cardíaco y lesión por reperfusión; enfermedad de Huntington; enfermedad de cuerpos de Lewy; claudicación intermitente; choque isquémico; enfermedad inflamatoria del intestino; degeneración macular; malaria; toxicidad inducida por metanol; meningitis (aséptica y tuberculosa); enfermedad de las neuronas motoras; esclerosis múltiple; atrofia sistémica múltiple; isquemia del miocardio; neoplasia; enfermedad de Parkinson; asfixia perinatal; enfermedad de Pick; parálisis supranuclear progresiva; daño orgánico inducido por radioterapia; restenosis tras angioplastia; retinopatía; demencia senil; esquizofrenia; septicemia; choque séptico; encefalopatías espongiformes; hemorragia subaracnoidea/vasoespamo cerebral; hematoma subdural; trauma quirúrgico; neurocirugía; talasemia; ataque isquémico transitorio (TIA); lesión cerebral traumática (TBI); lesión espinal traumática; trasplante; demencia vascular; meningitis vírica; encefalitis vírica; lesión de la médula espinal; insomnio familiar letal, enfermedad de Gertsmann Straussler Sheinker; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés; o Deterioro Cognitivo Leve (MCI).

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la afección neurológica es un trastorno neurodegenerativo.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno neurodegenerativo es amiloidosis neurodegenerativa.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la amiloidosis neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer esporádica o familiar, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de las neuronas motoras, catarata, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y su nueva variante asociada con la enfermedad de las "vacas locas", enfermedad de Huntington, demencia con formación de cuerpos de Lewy, atrofia sistémica múltiple, enfermedad de Hallerboden-Spatz, y enfermedad de cuerpos de Lewy difusos.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson.

11. Uso según la reivindicación 7 u 8, en el que el trastorno neurodegenerativo es una afección relacionada con Aß.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que la afección relacionada con Aß es enfermedad de Alzheimer o demencia asociada con síndrome de Down o una de varias formas de formas dominantes autosómicas de la enfermedad de Alzheimer familiar.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la afección relacionada con Aß es enfermedad de Alzheimer.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ralentiza, reduce o detiene el deterioro cognitivo del sujeto.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para la administración separata, secuencial o simultánea con otro medicamento.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el otro medicamento es un inhibidor del sitio activo de acetilcolinesterasa, un antioxidante, un agente antiinflamatorio o un agente estrogénico.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra oral, tópica o parenteralmente.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento, alivio y/o profilaxis de una afección neurológica.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un agente antiamiloidogénico.

20. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende el compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.

21. Una composición según la reivindicación 20, que comprende además otro medicamento.

22. Una composición según la reivindicación 21, en la que el otro medicamento es un inhibidor del sitio activo de acetilcolinesterasa, un antioxidante, un agente antiinflamatorio o un agente estrogénico.

23. Un compuesto de formula I como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, con las condiciones adicionales de que:

    (b) cuando R3, R y R' son H y R2 es (CH2)2NR9R10, entonces R9 y R10 no sean ambos etilo o metilo;
    (c) cuando R3, R y R' son H y R2 es (CH2)NR9R10, entonces R9 y R10 no sean ambos H o etilo;
    (d) cuando R3, R y R' son H y R2 es NR11R12, entonces R11 y R12 no sean ambos hidrógeno;
    (e) cuando R3, R y R' son H y R2 es COR6, entonces R6 no sea H, OH ni CH2Cl;
    (f) cuando R3, R y R' son H, entonces R2 no sea CH3 ni CH2Cl3;
    (g) cuando R3, R y R' son H y R2 es HCNNR9R10, entonces R9 y R10 no sean ambos H.

24. Un compuesto según la reivindicación 23, que es el siguiente:




25. Un compuesto según la reivindicación 24, que es el siguiente:


26. Un compuesto según la reivindicación 25, que es el siguiente:


27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 26, para uso en terapia.

28. Un compuesto según la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

29. Un compuesto según la reivindicación 26, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Huntington.

30. Un procedimiento para la preparación de PBT 1056 como se define en la reivindicación 24, que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar el compuesto 10


con metilamina para preparar PBT 1047


b) hacer reaccionar PBT 1047 con carbonato de potasio anhidro y 2-bromopropano en dimetilsulfóxido y disolución de cloruro de amonio, para preparar el compuesto 11


c) añadir 2-bromopiridina a una disolución de compuesto 11, BINAP racémico, Pd2(dba)3 y terc-butóxido de sodio, para preparar el compuesto 12


y

d) escindir el compuesto 12 con tricloruro de boro, seguido del tratamiento con metanol, para preparar PBT 1056.

31. Un procedimiento para la preparación de PBT 1051 y PBT 1033 como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, que comprende las etapas de:

(a) añadir una disolución de compuesto 16


en 1,4-dioxano a dióxido de selenio en 1,4-dioxano, para preparar el compuesto 17


y

(b) añadir trietilamina a una disolución de compuesto 17 e hidrocloruro de dimetilamina para preparar PBT 1033; o

(c) añadir trietilamina a una disolución de compuesto 17 e hidrocloruro de etilamina para preparar PBT 1051.

32. Un procedimiento para la preparación de PBT 1038 o PBT 1050 como se define en la reivindicación 24, que comprende las etapas de:

a) mezclar el compuesto 18


con ácido clorhídrico concentrado para preparar el compuesto 19


y

(b) tratar el compuesto 19 con diciclohexilcarbodiimida, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, dihidroclorruo de histamina y trietilamina, para preparar PBT 1038; o

(c) tratar el compuesto 19 con diciclohexilcarbodiimida, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, hidrocloruro de 1-metil-1H-histamina y trietilamina, para preparar PBT 1050.


 

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