Método de tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD).

Un compuesto seleccionado de los siguientes: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad en un individuo.

Metodo de tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD)

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere en general a compuestos para uso en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades degenerativas de la retina. Mas particularmente, la presente invencion contempla compuestos para uso en la prevencion, reduccion del riesgo de desarrollo de, o tratamiento o mejora de otro modo de los sintomas de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) o afecciones retinianas afines en los mamiferos y en particular los humanos. La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones terapeuticas que permiten la administracion dependiente de la dosis o especifica de la dosis de agentes utiles en el tratamiento y la profilaxis de la degeneracion macular relacionada con la edad o afecciones degenerativas afines de la retina.

DESCRIPCION DE LA TECNICA ANTERIOR

La referencia a cualquier tecnica anterior en esta memoria descriptiva no es, y no debe considerarse como, un reconocimiento o cualquier forma de sujecion de que la tecnica anterior forme parte del conocimiento general comun en ningun pais. Detalles bibliograficos de referencias en la presente memoria descriptiva se enumeran tambien al final de la memoria. La degeneracion macular es un termino clinico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan todas ellas por una perdida progresiva de vision central asociada con anormalidades de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio del pigmento retiniano. Estos trastornos incluyen afecciones muy comunes que afectan a las personas ancianas - tales como la AMD asi como distrofias mas raras y de comienzo anterior que en algunos casos pueden detectarse en la primera decada de la vida. Otras maculopatias incluyen distrofia macular de Carolina del Norte, distrofia del fundus de Sorsby, enfermedad de Stargardt, distrofia del patron, enfermedad de Best y Malattia leventinese. La AMD es la causa principal de la perdida permanente de vision para individuos de edad superior a 65, afectando en la actualidad a aproximadamente 15 millones de Americanos. La AMD afecta a las celulas fotorreceptoras fotosensibles y las celulas epiteliales pigmentadas en la macula, el centro de la retina del ojo. Si bien la misma no puede causar ceguera total, la enfermedad destruye la vision central, haciendo la lectura, la observacion de pantallas de monitores electronicos y la conduccion imposibles. No tiene ninguna cura documentada, no ha demostrado en ningun caso remision espontanea y los tratamientos eficaces son muy limitados. La retina es una red complicada de celulas nerviosas que cambian la luz en impulsos nerviosos que viajan hasta el cerebro donde los mismos se interpretan como imagenes visuales. La parte central de la retina, denominada la macula, es responsable de la vision que es necesaria para lectura y otro trabajo de detalle. El deterioro de la macula da como resultado una vision defectuosa. El proceso mas comun de la enfermedad que afecta a la macula es la AMD. En los pacientes con AMD, las celulas fotorreceptoras retinianas y las celulas del epitelio pigmentario de la macula mueren a lo largo del curso de varios aros. La muerte celular y la perdida gradual de vision no comienzan usualmente hasta la edad de 60 o mas avanzada, de donde deriva el nombre de degeneracion macular relacionada con la edad. Existen dos tipos de AMD: generacion macular seca y degeneracion macular humeda. La degeneracion macular seca, aunque mas comun, tipicamente da como resultado una perdida de vision menos severa y mas gradual. Los pacientes que se ven afectados por la AMD seca experimentan una perdida gradual de vision central debida a la muerte de celulas fotorreceptoras y sus asociados proximos, las celulas retinianas epiteliales pigmentadas (RPE) , con deposicion de una mixtura amiloide cerea compleja, denominada 'drusas'. Para la vision son esenciales los fotorreceptores, las celulas de la retina que 'ven' realmente luz. Las celulas RPE macrofagicas son necesarias para la supervivencia, la funcion y la renovacion de los fotorreceptores. Los pacientes con degeneracion macular humeda desarrollan nuevos vasos sanguineos bajo la retina. A medida que los fotorreceptores y las celulas RPE degeneran lentamente, existe cierta tendencia a que crezcan vasos sanguineos desde su localizacion normal en la coroides a una localizacion anormal por debajo de la retina. Este crecimiento anormal de nuevos vasos sanguineos se conoce como neovascularizacion coroidal (CNV) . Los vasos sanguineos anormales sufren perdidas y sangran, causando hemorragia, hinchamiento, tejido de escara, y perdida severa de vision central. Unicamente el 10% de los pacientes con AMD padecen el tipo humedo, pero el mismo es responsable del 90% de todos los casos de ceguera resultantes de las AMD.

Las celulas RPE del ojo actuan como macrofagos, que fagocitan y reciclan componentes de los segmentos exteriores membranosos de los fotorreceptores. Si las mitocondrias en el interior de las celulas RPE se deterioran, el reciclamiento de los fotorreceptores se inhibe, con acumulacion resultante de drusas. Las drusas causa un estiramiento lateral de la monocapa RPE y el desplazamiento fisico del RPE de su suministro vascular inmediato, el coriocapilaris. Este desplazamiento crea una barrera fisica que puede impedir la difusion normal de metabolitos y desechos entre el coriocapilaris y la retina.

Dependiendo de la localizacion, puede administrarse a veces tratamiento con laser para destruir los vasos sanguineos anormales formados en la AMD humeda. Unicamente el 15% de los casos de AMD humeda son elegibles para ser sometidos a tratamiento con laser, dado que los vasos sanguineos pueden no estar localizados suficientemente cerca de la parte central de la macula. El laser es un haz de luz que es adsorbido por el pigmento de la sangre, los farmacos y las celulas RPE, que convierte en energia calorifica que cauteriza los vasos sanguineos anormales. Frecuentemente la neovascularizacion se renueva, dado que el estimulo no ha sido eliminado, dando como resultado una perdida severa de vision. De hecho, la mayoria de los pacientes con AMD, que padecen vision muy deficiente, han perdido la misma debido a secuelas de la neovascularizacion. La opinion medica actual afirma que no existe ningun tratamiento disponible que evite permanentemente la muerte celular o el crecimiento de vasos sanguineos anormales que ocurre en la AMD.

Hasta la fecha, no existe ninguna medida especifica conocida para prevenir la aparicion de la AMD. Para pacientes ya diagnosticados con AMD en uno o ambos ojos, los tratamientos principales actuales incluyen direccionamiento de luz (fototerapia) y/o un suplemento de vitaminas y minerales, cada uno de los cuales es de valor discutible. La fototerapia implica direccionamiento de luz al area macular que contiene la lesion de los vasos sanguineos defectuosos nacientes para inhibir o deteriorar su funcion. Un tipo de fototerapia es la terapia fotodinamica (PDT) . En la PDT, se administra un agente fotosensible a los vasos de un paciente, despues de lo cual se activa el agente en el sitio diana de la lesion de nuevos vasos (macula) por direccionamiento de luz de baja energia procedente de un laser especificamente a esta area. El agente activado genera radicales libres y otras especies quimicas activadas que desestabilizan y destruyen los vasos nuevos.

Se ha informado que la PDT es beneficiosa para los pacientes que padecen AMD. Por ejemplo, un estudio (Arch. Ophthalmol. 117: 1329-1345, 1999) evaluo la PDT en 402 ojos de pacientes diagnosticados con AMD en al menos un ojo. El resultado del tratamiento se evaluo por comparacion de la aptitud del paciente para leer exactamente un grafico de vision convencional (uno que tiene aproximadamente 5 letras por linea) antes del tratamiento y despues del tratamiento. A los 12 meses despues de la PDT, el 61% de los ojos (246/402) perdian menos de 15 letras (es decir, el paciente perdia menos de aproximadamente 3 lineas de un grafico visual estandar) , mientras que el 46% de los ojos (96/207) de los pacientes que se sometieron a tratamiento con un placebo perdian menos de 15 letras (p < 0, 001) . A los 24 meses despues de la PDT, la agudeza visual y la sensibilidad de contraste se mantenian en los pacientesquerecibieron la PDT. Un porcentaje significativamente mayor de estos pacientes (58%) perdianmenos de 15 letras, comparados con los pacientes sometidos a tratamiento con un placebo (38%) . Sin embargo, solo el 16% de los pacientes que recibieron PDT tenian vision mejorada, comparados con el 7% de los pacientes que recibieron un placebo.

Otro tipo de fototerapia es la terapia de fotocoagulacion. En la terapia de fotocoagulacion, luz de alta energia procedente de un laser se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de los siguientes:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad en un individuo.

2. Un compuesto seleccionado de los siguientes: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en la reduccion de los niveles de un metal de las drusas retinianas de un individuo a fin de mejorar con ello los sintomas de la degeneracion macular relacionada con la edad.

3. Uso de un compuesto seleccionado de los siguientes:

una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) en un individuo.

4. Uso de la reivindicacion 3, en donde la cantidad del compuesto es una cantidad que reduce los niveles de un metal en las drusas retinianas.

5. Un compuesto seleccionado de los siguientes:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicacion 1, 2 o 5, que es PB 1135 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicacion 1, 2 o 5, que es PB 1149 o una sal farmaceuticamente aceptable del

mismo. 15