Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma.

Un compuesto de fórmula (IC) destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma:

en el cual:

R2 es H; 10 C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido;

heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; OR6, SR6, COR6, CSR6, HCNOR6 o HCNNR6 en los cuales R6 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; NR8R9 o SO2NR8R9 en los cuales R8 y R9 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; CONR9R10 en el cual R9 es el definido antes y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;

CH2CONR8R9 en el cual R8 y R9 son los definidos antes; y (CH2)nNR9R11 en el cual R9 es el definido antes y R11 se elige entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y SO2R12 en el cual R12 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es 1 a 6;

R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo y halo;

y r es 1 o 2;

sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, isómeros geométricos y/o estereoisómeros, donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales son uno o más grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heterociclilo, halo, haloC1-6alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, halofenilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, feniloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, halofeniloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitrofenilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, fenilamino, heterociclilamino, acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, fenilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldehído, C1-6 alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, fenilsulfenilo, carboalcoxi, carbofeniloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, feniltio, aciltio y ciano;

y donde, en las definiciones anteriores, heterociclilo indica grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno;

grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno;

grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno;

grupos heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno;

grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; o

grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno.

Mïtodo de tratamiento de un tumor cerebral glioma Antecedentes ïrea La presente invenciïn se refiere en general a agentes terapïuticos, formulaciones que los comprenden y a dichos agentes para usar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de tumores cerebrales glioma y afecciones relacionadas.

Descripciïn del estado anterior de la tïcnica El cïncer es un problema de salud humana importante en todo el mundo y es una de las mayores causas individuales de morbimortalidad. El tïrmino "cïncer" describe un conjunto de diferentes enfermedades vinculadas por mïltiples mutaciones genïticas acumuladas, lo que resulta en la activaciïn de los oncogenes y/o la inactivaciïn de los genes supresores de tumores. La causa y el origen de estas mutaciones difiere entre los diferentes tipos de cïncer de los ïrganos del cuerpo humano.

El cïncer en el cerebro humano constituye una enfermedad grave, muy especïfica y comïnmente terminal, con una supervivencia media de los pacientes de menos de 1 aïo aunque se les proporcione el ïptimo tratamiento disponible. El muy exclusivo entorno biolïgico del cerebro, separado por la barrera hematoencefïlica (BHE) , contribuye significativamente a una variedad de cïnceres especïficos del sitio en este ïrgano, que requieren un tratamiento alternativo al de los cïnceres del resto del cuerpo humano.

Aproximadamente 17 000 tumores cerebrales primarios se diagnostican en pacientes sïlo en los Estados Unidos cada aïo. De ïstos, aproximadamente el 60% son tumores glioma o 'astrocitomas' que surgen de las cïlulas cerebrales denominadas astrocitos o sus precursores. Los astrocitos son cïlulas del sistema nervioso central que respaldan la funciïn neuronal. Los astrocitomas se pueden clasificar por sus caracterïsticas histolïgicas en orden creciente de malignidad en astrocitoma, astrocitoma anaplïsico o glioblastoma multiforme (GBM) . El astrocitoma anaplïsico y el GBM se consideran gliomas de alto grado, mientras que el astrocitoma se considera un glioma de bajo grado. Los tumores de alto grado crecen rïpidamente y pueden infiltrarse fïcilmente y diseminarse a travïs del cerebro. Los tumores de alto grado son mucho mïs agresivos y requieren una terapia muy intensa. La mayorïa de los tumores astrocïticos en niïos son de bajo grado, en tanto que la mayorïa de los de adultos son de alto grado. Los astrocitomas pueden producirse en cualquier lugar del cerebro y la mïdula ïsea, sin embargo la mayorïa se ubica en los hemisferios cerebrales.

Los pacientes con cïncer cerebral muy comïnmente presentan convulsiones, un dïficit neurolïgico lentamente progresivo y habitualmente debilidad motora. Por otra parte, los pacientes pueden presentar sïntomas generalizados de aumento de la presiïn intracraneal, que incluyen cefaleas, nïuseas y vïmitos, y deterioro cognitivo.

Aunque se han logrado avances en la detecciïn y el tratamiento del cïncer cerebral, no se dispone en la actualidad de ningïn mïtodo universalmente exitoso para la prevenciïn ni el tratamiento. Las terapias actuales para muchos cïnceres cerebrales se basan generalmente en una combinaciïn de quimioterapia o cirugïa y radioterapia y continïan resultando inadecuados en muchos pacientes.

Por ejemplo, el tratamiento de los tumores cerebrales glioma sigue siendo difïcil en cuanto no hay tratamientos contemporïneos curativos. Los tratamientos no son curativos principalmente debido a que los tumores estïn fuera del alcance del control local cuando se detectan primero clïnica o radiolïgicamente. No se han producido avances significativos en el tratamiento de los cïnceres cerebrales en los ïltimos 25 aïos. Sin tratamiento, los pacientes con GBM mueren uniformemente en el transcurso de 3 meses. Por contraposiciïn, los pacientes tratados con la terapia ïptima, incluidas resecciïn quirïrgica, radioterapia y quimioterapia, tienen una supervivencia media de aproximadamente 1 aïo. Por consiguiente, el tratamiento de pacientes con cïncer cerebral a menudo es paliativo y abarca cirugïa, radioterapia y quimioterapia.

Se ha demostrado que la radioterapia ademïs de la cirugïa prolonga la supervivencia en pacientes con cïnceres cerebrales en comparaciïn con la cirugïa sola, sin embargo, el grado de respuesta de estos cïnceres a la radioterapia varïa. En muchos casos, la radioterapia puede inducir a una fase de remisiïn, a menudo marcada por estabilidad o regresiïn de los dïficits neurolïgicos, asï como a disminuciïn en el tamaïo de la masa realzada por contraste. Lamentablemente, cualquier perïodo de respuesta en el cïncer cerebral es a menudo de corta duraciïn porque el tumor recidiva normalmente en el transcurso de 1 aïo, resultando en mayor deterioro clïnico.

Los regïmenes quimioterïpicos para el cïncer cerebral sugieren que menos del 25% de los pacientes obtienen un beneficio significativo en tïrminos de supervivencia de la quimioterapia posquirïrgica. La carmustina (BCNU) y el cis-platino (cisplatino) han sido los compuestos antineoplïsicos primarios utilizados contra gliomas malignos. Todos

los agentes en uso tienen una tasa de respuesta no mayor de 30-40%, y la mayorïa cae en el rango de 10-20%. Un obstïculo importante para el uso de compuestos antineoplïsicos en los tumores cerebrales es el hecho de que la barrera hematoencefïlica excluye efectivamente a muchos agentes del SNC. A pesar de los intentos iniciales de investigar la administraciïn de compuestos antineoplïsicos a travïs de una ruta intraarterial en lugar de por vïa intravenosa, no se ha observado ventaja respecto a la supervivencia.

Se ha demostrado en varios estudios que la magnitud de la cirugïa (biopsia versus resecciïn) afecta la extensiïn de la supervivencia. Por ejemplo, los pacientes con gliomas de alto grado que fueron sometidos a una resecciïn total grosera tuvieron una tasa de supervivencia de 2 aïos del 19%, mientras que aquellos con una resecciïn subtotal tuvieron una tasa de supervivencia de 2 aïos de 0%.

Como muchos cïnceres cerebrales no se pueden curar con cirugïa, los objetivos quirïrgicos son establecer un diagnïstico patolïgico, aliviar el efecto de la masa y, si es posible, lograr una resecciïn total grosera para facilitar la terapia post quirïrgica.

En algunas circunstancias se ha considerado la biopsia estereotïctica seguida de radioterapia. ïstas incluyen a los pacientes con un tumor localizado en un ïrea elocuente del cerebro; los pacientes cuyos tumores tienen un efecto de masa mïnimo o se estïn infiltrando sin mïrgenes discretos; y los pacientes en malas condiciones mïdicas lo que imposibilita la anestesia general. Se informa que la media de supervivencia despuïs de una biopsia estereotïctica y radioterapia es de 27 a 47 semanas.

A la luz de lo anterior, son crïticamente necesarios nuevos mïtodos para el manejo de los glioblastomas y otros tumores cerebrales glioma.

Resumen La presente invenciïn se basa en parte en la determinaciïn de que agentes particulares son eficaces para inhibir el avance de los tumores cerebrales glioma y afecciones relacionadas en los seres humanos. Por lo tanto, la presente invenciïn contempla el uso de un agente que comprende un compuesto que tiene dos anillos de 6 miembros fusionados con al menos un ïtomo de nitrïgeno en la posiciïn 1 y un grupo hidroxi en la posiciïn 8 para reducir el crecimiento de los tumores cerebrales glioma y en particular de los glioblastomas (GBM) en sujetos humanos. La presente invenciïn es particularmente ïtil para tratar o prevenir o de lo contrario, reducir el riesgo de avance de un GBM, sin embargo, la presente invenciïn se extiende al tratamiento de cualquier tumor cerebral glioma incluidos astrocitomas, astrocitoma anaplïsico, glioma mixto, oligodendroglioma y otros gliomas.

El agente de la presente invenciïn puede poseer una o mïs de las propiedades siguientes: cruza la barrera hematoencefïlica, provoca menos efectos secundarios adversos; es estable en ambientes acuosos; es selectivamente citotïxico para las cïlulas cancerosas; y es menos citotïxico para las cïlulas no malignas. Preferentemente, el agente tiene dos o mïs, tres o mïs, cuatro o mïs, o cinco o mïs de las propiedades mencionados precedentemente. Ademïs, el agente se puede elegir basïndose en que actïa sinïrgicamente con otro agente como un antineoplïsico, un agente inmunolïgico o una citocina.

Los agentes comprenden compuestos de fïrmula (IC) que se describen en detalle a continuaciïn.

En un primer aspecto se proporciona un compuesto de fïrmula (IC) , para usar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma:

en el cual:

R2 es H; C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula (IC) destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma:

en el cual:

R2 es H; C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; OR6, SR6, COR6, CSR6, HCNOR6 o HCNNR6 en los cuales R6 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; NR8R9 o SO2NR8R9 en los cuales R8 y R9 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; CONR9R10 en el cual R9 es el definido antes y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; CH2CONR8R9 en el cual R8 y R9 son los definidos antes; y (CH2) nNR9R11 en el cual R9 es el definido antes y R11 se elige entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y SO2R12 en el cual R12 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es 1 a 6; R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo y halo; y r es 1 o 2; sus sales, hidratos, solvatos, tautïmeros, isïmeros geomïtricos y/o estereoisïmeros, donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales son uno o mïs grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heterociclilo, halo, haloC1-6alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, halofenilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, feniloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, halofeniloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitrofenilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, fenilamino, heterociclilamino, acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, fenilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldehïdo, C1-6 alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, fenilsulfenilo, carboalcoxi, carbofeniloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, feniltio, aciltio y ciano; y donde, en las definiciones anteriores, heterociclilo indica grupos heteromonocïclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 ïtomos de nitrïgeno; grupos heteromonocïclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 ïtomos de nitrïgeno; grupos heterocïclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 ïtomos de nitrïgeno; grupos heteromonocïclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 ïtomos de oxïgeno y de 1 a 3 ïtomos de nitrïgeno; grupos heteromonocïclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 ïtomos de oxïgeno y de 1 a 3 ïtomos de nitrïgeno; grupos heteromonocïclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 ïtomos de azufre y de 1 a 3 ïtomos de nitrïgeno; o grupos heteromonocïclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 ïtomos de azufre y de 1 a 3 ïtomos de nitrïgeno.

2. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que estï presente en una dosis especïfica entre 200 y 800 mg.

3. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que estï presente en una dosis especïfica de 500 mg.

4. Un compuesto para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tumor cerebral glioma se elige entre astrocitoma, GBM, astrocitoma anaplïsico, glioma mixto y oligodendroglioma.

5. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 4 donde el glioma es astrocitoma.

6. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 4 donde el glioma es GBM.

7. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 4 donde el glioma es astrocitoma anaplïsico.

8. un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicaciïn 1 donde el compuesto de fïrmula (IC) se elige entre los 15 compuestos siguientes:

Compuesto S

Compuesto V

Compuesto W

Compuesto X

Compuesto Y

9. Una formulaciïn que comprende un compuesto de fïrmula (IC) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 8, destinada al tratamiento, el mejoramiento y/o la prevenciïn de un tumor cerebral glioma.

10. La formulaciïn de la reivindicaciïn 9 que comprende ademïs otro principio activo.

11. La formulaciïn de la reivindicaciïn 10 donde el otro principio activo se elige entre un compuesto antineoplïsico, una citocina y un anestïsico.

12. La formulaciïn de la reivindicaciïn 11 donde el compuesto antineoplïsico se elige entre un compuesto quïmico,

un compuesto inmunolïgico, un producto natural o un complejo de ARNip o un producto de un vector viral 40 introducido.

13. El uso de un compuesto de fïrmula (IC) como el definido en la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 8, en la fabricaciïn de un medicamento destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la prevenciïn de un tumor cerebral glioma.

14. Un compuesto seleccionado entre: