Compuestos de diazepano sustituidos como antagonistas del receptor de orexina.

Un compuesto que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

5-cloro-2-{(5R)-5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-benzoxazol;

3-{[(7R)-4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato demetilo ;

ácido 3-{[(7R)-4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico;

[3-{[(7R)-4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanol;

4-metil-2-{(5R)-5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il)-1,3-benzoxazol;

5-bromo-2-{(5R)-5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il)-1,3-benzoxazol

;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Compuestos de diazepano sustituidos como antagonistas del receptor de orexina

Antecedentes de la invención Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) . Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas lo que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo central de retroalimentación que regula el comportamiento de la alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) . Las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia ofreciendo aproximaciones terapéuticas potencialmente nuevas para pacientes narcolépticos o insomnes (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451) . También se ha indicado que las orexinas desempeñan un papel en la excitación, recompensa, aprendizaje y memoria (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10) , 571-577) . Se han clonado y caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos. Pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) : el receptor 1 de orexina (OX u OX1R) es selectivo para OX-A y el receptor 2 de orexina (OX2 u OX2R) es capaz de unirse tanto a OX-A como a OX-B. Se cree que las acciones fisiológicas en las que se supone que participan las orexinas se expresan a través de uno de los receptores OX 1 y OX 2, o de ambos, como los dos subtipos de receptores de orexina.

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías tales como depresión; ansiedad; adiciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastornos de comportamiento; trastorno anímico; disfunción 20 sexual; disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retardo mental grave y disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia, caquexia, y obesidad; comportamientos adictivos de la alimentación; trastornos de alimentación compulsiva/purgativa; enfermedades cardiovasculares; diabetes; trastornos del apetito/gusto; emesis, vómitos, nauseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; 25 prolactinoma; hiperprolactinemia; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedad de la adrenohipófisis; enfermedad de la hipófisis; hipofunción de la adrenohipófisis; hiperfunción de la adrenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia) ; amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos 30 por deficiencia de hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades de corazón y pulmón, insuficiencia cardiaca congestiva y aguda; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; apoplejía isquémica o hemorrágica; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; 35 hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia alterada a la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor fantasma; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado con infección por ejemplo VIH, dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor postoperatorio; neuralgia; emesis, nausea, vómitos; afecciones 40 asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable, y angina; migraña; incontinencia de la vejiga urinaria por ejemplo incontinencia imperiosa; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome de descompensación horaria; y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como complejo desinhibición-demenciaparkinsonismo-amiotrofia; degeneración palido-ponto-nigral; epilepsia; trastornos por ataques y otras enfermedades 45 relacionadas con la disfunción general del sistema de orexina.

Ciertos antagonistas del receptor de orexina se desvelan en los documentos de publicación de Patente PCT WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872,

WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, y WO 2007/025069.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de diazepano que son antagonistas de los receptores de orexina, y

que son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades neurológicos y psiquiátricos en los que están involucrados los receptores de orexina. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de tales enfermedades en las que están involucrados los receptores orexina.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un compuesto que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

5. cloro-2-{ (5R) -5-metil-4-[5-metil-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoil]-1, 4-diazepan-1-il}-1, 3-benzoxazol; 3-{[ (7R) -4- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) -7-metil-1, 4-diazepan-1-il]carbonil) -4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoato de metilo; Ácido 3-{[ (7R) -4- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) -7-metil-1, 4-diazepan-1-il]carbonil}-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoico [3-{[ (7R) -4- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) -7-metil-1, 4-diazepan-1-il]carbonil}-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil]metanol; 4-metil-2-{ (5R) -5-metil-4-[5-metil-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoil]-1, 4-diazepan-1-il}-1, 3-benzoxazol; 5-bromo-2-{ (5R) -5-metil-4-[5-metil-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoil]-1, 4-diazepan-1-il}-1, 3-benzoxazol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las realizaciones específicas de la presente invención incluyen un compuesto que está seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los Ejemplos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Se pueden presentar centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro del ámbito de la presente invención. La presente invención pretende incluir la totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos. La fórmula I muestra la estructura de las clases de compuestos sin una estereoquímica específica.

Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden conseguir como se conoce en la técnica mediante las modificaciones apropiadas de la metodología desvelada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar mediante cristalografía de rayos X de productos 25 cristalinos o de productos intermedios cristalinos que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, se pueden separar las mezclas racémicas de los compuestos de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación se puede realizar mediante procedimientos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

5. cloro-2-{ (5R) -5-metil-4-[5-metil-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoil]-1, 4-diazepan-1-il}-1, 3-benzoxazol; 3-{[ (7R) -4- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) -7-metil-1, 4-diazepan-1-il]carbonil}-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoato de metilo ; ácido 3-{[ (7R) -4- (5-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) -7-metil-1, 4-diazepan-1-il]carbonil}-4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzoico; [3-{