Compuestos de 1H-tieno[2,3-c]-pirazol útiles como inhibidores de cinasas.

Un compuesto de la fórmula (I):

en la que

A es un anillo arilo,

en el que el sustituyente -NHZR5 está en la posición orto con respecto al conector CONH;

R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo C1-C3 lineal o ramificado,

R3 es un átomo de hidrógeno o de halógeno;

R4 es un hidrógeno o un grupo seleccionado de (1-metil-piperazin-4-il) y (pirrolidin-1-il)metil;

Z es un enlace directo o >C≥O;

R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; en donde el sustituyente, cuando está presente, es un átomo dehalógeno o un grupo seleccionado de alquilo, arilo, alcoxi, ciano, hidroxi, alquil-heterociclilo y heterociclil-alquilo;o los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Compuestos de 1H-tieno[2, 3-c]-pirazol útiles como inhibidores de cinasas Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de tieno-pirazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y de trastornos de proliferación celular.

Exposición de los antecedentes El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (las PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican las proteínas-cinasas. Las actividades aumentadas de las PK están implicadas también en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociada con la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis postquirúrgica y restenosis.

Las PK están implicadas también en enfermedades inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK pueden desempeñar también un papel importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al mal funcionamiento o la disregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

Entre las diversas proteínas cinasas conocidas en la técnica por estar implicadas en el crecimiento de las células cancerosas están las cinasas Aurora, en particular la Aurora-2.

Se encontró que la Aurora-2 está sobreexpresada en varios tipos de tumores diferentes. Su locus génico en el mapa genético está situado en 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres, incluyendo el de mama [Cancer Res. 1999, 59 (9) 2041-4] y el de colon.

La amplificación de 24q13 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama de nodo negativo, y el aumento de la expresión de Aurora-2 es indicativo de mal pronóstico y reducción del tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94 (17) 1320-9]. Para una referencia general al papel de la Aurora-2 en la función anormal del centrosoma en el cáncer, véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589 - 595.

El receptor 1 del factor de crecimiento tipo insulínico (IGF-1R, IGF1R) es un miembro de la subfamilia de receptores insulínicos RTK.

Existen varias líneas de evidencia que sugieren que la señalización de IGF-1R puede contribuir a la tumorigénesis, y que la interferencia con la función de IGF-1R representa una opción terapéutica válida en el cáncer. La expresión forzada del receptor lleva al crecimiento transformado dependiente del ligando de los fibroblastos murinos y de rata (p.ej. Kaleko M., Rutter W.J. and Miller A.D. Mol Cell Biol vol. 10, páginas 464-73, 1990; Rubini M., Hongo A., D'Ambrosio C. and Baserga R. Exp Cell Res vol. 230, páginas 284-92, 1997) , y tales células transformadas son capaces de formar tumores in vivo, siendo dependientes tanto la transformación del tumor in vitro como la formación del tumor in vivo de un dominio activo de la cinasa (estudiado en Blakesley V.A., Stannard B.S., Kalebic T., Helman L.J., and LeRoith D. J Endocrinol vol. 152, páginas 339-44, 1997) .

Compendio de la invención Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos, que son útiles en terapia como agentes frente a un hospedante de enfermedades causadas por y/o asociadas con una disregulación de la actividad de una proteína cinasa y, más particularmente, de la actividad de las Aurora cinasas o la actividad de IGF-1R.

Es otro objetivo proporcionar compuestos que estén dotados de una actividad de inhibición de proteínas cinasas y, más particularmente, una actividad de inhibición de las Aurora cinasas o IGF-1R. 1

La presente invención se refiere en particular a nuevos compuestos de tieno-pirazol, y sus derivados, dotados con una actividad muy alta de inhibición de la Aurora- 2 cinasa. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin limitarse a: carcinomas tales como carcinoma de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata, y de piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores

hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel fundamental de las PK y las Aurora cinasas en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de tieno-pirazol son útiles también en el tratamiento de una variedad de trastornos de la proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células vasculares lisas asociada con la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis.

Por consiguiente, en una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)

en la que A es un anillo arilo, en el que el sustituyente -NHZR5 está en la posición orto con respecto al conector CONH; R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un alquilo

C1-C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; R4 es un hidrógeno o un grupo seleccionado de (1-metil-piperazin-4-il) y (pirrolidin-1-il) metil; Z es un enlace directo, >C=O; R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-

C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; en donde el sustituyente, cuando está presente, es un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo, arilo, alcoxi, ciano, hidroxi, alquil-heterociclilo y heterociclil-alquilo; o los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención incluye también métodos de síntesis de los compuestos de tieno-pirazol de la fórmula (I) y las

sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen. Se obtendrá fácilmente una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas que la acompañan cuando se entienda mejor la misma por referencia a la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención Son conocidos en la técnica varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de las proteínas cinasas.

Como ejemplo, se han descrito derivados de 2-carboxamido-pirazol y 2-ureido-pirazol como inhibidores de proteína cinasas en las solicitudes de patente internacional WO 01/0112189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02/70515, todas a nombre de Pharmacia Italia SpA.

Compuestos bicíclicos condensados que comprenden restos de pirazol y que tienen actividad inhibidora de las cinasas han sido descritos también en los documentos WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610, WO 04/007504, WO 04/013146 y US2005/0026984

En adición, los derivados de 5-fenilsulfonil-tieno[2, 3-c]pirazol son conocidos también en la técnica como intermedios para la preparación de estructuras heterocíclicas más complejas, como se describe en Monatshefte fur Chemie 128, 687-696 (1997) .

Los compuestos de la fórmula (I) de la invención tienen átomos de carbono asimétricos y pueden existir por lo tanto como isómeros ópticos individuales, como mezclas racémicas o como cualquier otra mezcla que comprenda una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos, todos los cuales se consideran dentro del alcance de la presente invención.

Asimismo, el uso como agente antitumoral de todos los posibles isómeros y sus mezclas de los compuestos de la fórmula (I) están también dentro del alcance de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que A es un anillo arilo, en el que el sustituyente -NHZR5 está en la posición orto con respecto al conector CONH; R1 y R2 son iguales o diferentes e, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo

alquilo C1-C3 lineal o ramificado, R3 es un átomo de hidrógeno o de halógeno; R4 es un hidrógeno o un grupo seleccionado de (1-metil-piperazin-4-il) y (pirrolidin-1-il) metil; Z es un enlace directo o >C=O; R5 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-

C6, arilo, heteroarilo y heteroarilo saturado; en donde el sustituyente, cuando está presente, es un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo, arilo, alcoxi, ciano, hidroxi, alquil-heterociclilo y heterociclil-alquilo;

o los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en la forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{2-[ (1H-pirrol-2-carbonil) -amino]benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico o [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{2-[ (1H-pirrol-2carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico.

3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que se selecciona del grupo que consiste en:

i. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{2-[ (5-metil-isoxazol-4-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol5-carboxílico;

ii. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{2-[ (tetrahidro-pirano-4-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol5-carboxílico;

iii. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{2-[ (5-metil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3c]pirazol-5-carboxílico,

iv. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{2-[ (furan-2-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5carboxílico;

v. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3- {2-[ (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-benzoilamino} -1H-tieno[2, 3

c]pirazol-5-carboxílico;

vi. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico; de ácido 3- (2-[ (5-metil-isoxazol-4-carbonil) -amino]-benzoilamino) -1H

vii. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico; de ácido 3-{2-[ (tetrahidro-pirano-4-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H

viii. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{2-[ (5-metil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1Htieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

ix. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3- (2-[ (furan-2-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol5-carboxílico;

x. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{2-[ (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-benzoilamino}-1Htieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xi. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-[2-[ (5-metil-isoxazol-4-carbonil) -amino]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xii. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-[ (tetrahidro-pirano-4-carbonil) -amino]benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xiii. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-{4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-[ (5-metil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xiv. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-[2-[ (furan-2-carbonil) -amino]-4- (4-metil-piperazin-1-il) -benzoilamino]-1Htieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xv. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3-[2-[ (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xvi. (1-metil-1-fenil-etil) -amida de ácido 3- {4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-[ (1H-pirrol-2-carbonil) -amino]-benzoilamino}1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xvii. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-[2-[ (5-metil-isoxazol-4-carbonil) -amino]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xviii. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-[ (tetrahidro-pirano-4-carbonil) -amino]benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xix. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-[ (5-metil-1H-pirazol-3-carbonil) amino]-benzoilamino}-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xx. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-[2-[ (furan-2-carbonil) -amino]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico;

xxi. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-[2-[ (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino]-4- (4-metilpiperazin-1-il) -benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico y

xxii. [1- (2-fluoro-fenil) -1-metil-etil]-amida de ácido 3-{4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-