Compuestos bicíclicos de heteroarilo.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula**

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas,

en las que:

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(≥S)YR2, -OC(≥S)YR2, -C(≥S)YR2, -YC(≥NR3)YR2, -YP(≥O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R ;

cada aparición de Rc y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ≥O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2O(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(≥S)YR2, -OC(≥S)YR2, -C(≥S)YR2, -YC(≥NR3)YR2, -YP(≥O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

Rd se selecciona del grupo que consiste en H, halo, ≥O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(≥S)YR2, -OC(≥S)YR2, -C(≥S)YR2, -YC(≥NR3)YR2, -YP(≥O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

cada Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR3 -;

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-13, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C5-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo;

de forma alternativa, R2 y R3 25 tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos, forman un anilloparcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados de entre N, Oy S(O)r;

cada aparición de R4 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8,cicloalquilo C3-13, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C5-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo.

Compuestos bicíclicos de heteroarilo

Antecedentes de la invención Las proteínas cinasas son una gran familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas, incluye abl, Akt, bcr-abI, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSK,

EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK y Zap70. Se ha relacionado la actividad proteínas cinasa anómala con varios trastornos, que van desde enfermedades que no son potencialmente mortales tales como la psoriasis hasta enfermedades extremadamente graves tales como los cánceres.

En vista del gran número de proteínas cinasas y enfermedades asociadas, hay una necesidad existente desde siempre de proporcionar inhibidores nuevos selectivos para diversas proteínas cinasas que podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas.

Esta invención se refiere a una familia nueva de compuestos de heteroarilo acetilénicos y su uso en el tratamiento de cánceres, trastornos óseos, trastornos metabólicos, trastornos inflamatorios y otras enfermedades.

El documento WO 2005/060969 A1 divulga pirimidinas con actividad Tie (TEK) . Los documentos WO 2004/058776 A1 y WO 2005/060970 A1 también se refieren a compuestos para su uso como un inhibidor de cinasa del receptor 25 Tie2 en animales homeotermos tales como el ser humano.

Descripción de la invención 1. Descripción general de compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención tienen una amplia variedad de actividades biológicas y farmacológicas útiles, lo que permite su uso en composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar una variedad de enfermedades, incluidos, p. ej., trastornos metabólicos, enfermedades óseas (p. ej., osteoporosis, enfermedad de Paget, etc.) , inflamación (incluida la artritis reumatoide, entre otros trastornos inflamatorios) y cáncer (incluidos tumores sólidos y leucemias, especialmente los mediados por una o más cinasas tales como Src o kdr, o por la desregulación de una cinasa tal como Abl y variantes mutantes de la misma) , incluidos, entre otros, casos avanzados y casos que son resistentes o refractarios a uno o más tratamientos distintos.

Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula lla, lIb, IIc, IlIa, IIIb y lllc: 40

Fórmula IIa Fórmula IIb

Fórmula IIc Fórmula IIIa Fórmula IIIb Fórmula IIIc

en las que:

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -R4, -OR2, 5 NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, -NR2C (O) YR2, -SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -YC (=NR3) YR2, -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NR2SO2R2, -S (O) rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

cada aparición de Rc y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, -NR2C (O) YR2, -SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, 10 YC (=NR3) YR2, -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3,

-NR2SO2R2, -S (O) rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

Rd se selecciona de entre H, halo, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, -NR2C (O) YR2, 15 SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -YC (=NR3) YR2, -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3;

cada Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR3-;

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C320 13, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C3-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo;

de forma alternativa, R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos, forman un anillo parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido y que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S (O) r;

cada aparición de R4 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-13, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C5-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo;

cada uno de los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterocíclico y 30 heteroarilo está opcionalmente sustituido;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

p es 0, 1, 2, 3 o 4; 35 r es 0, 1 o 2;

s es 0, 1, 2, 3 o 4; y

v es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

en las que cada sustituyente para un átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y para un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o heterocíclico no aromático se selecciona de entre halógeno (F, CI, Br o I) , -CN, -R4, -OR4, -S (O) rR2, -SO2NR2R3,

NR2R3, - (CO) YR2, -O (CO) YR2, -NR2 (CO) YR2, -S (CO) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquileno de 1-6 carbonos) , -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NO2, NR2SO2R2 y -NR2SO2NR2R3;

y en el caso de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o 50 heterocíclico no aromático, seleccionándose también los sustituyentes de entre =O, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC (O) R2, =NNHCO2R2 y =NNHSO2R2;

y seleccionándose los sustituyentes en nitrógeno de entre R4, -NR2R3, -C (=O) R2, -C (=O) OR2; -C (=O) SR2, C (=O) NR2R3, -C (=NR2) NR2R3, -C (=NR2) OR2, -C (=NR2) R3, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquileno de 1-6 carbonos) , -CN, -SO2R3, S (O) R3, -P (=O) (YR2) (YR2) , -NR2SO2R3 y -NR2SO2NR2R3.

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Las definiciones anteriores se explican con más detalle y se ejemplifican a continuación y se aplican a todas las apariciones subsiguientes excepto en la medida en que se especifique lo contrario.

2. Clases de compuestos caracterizadas y su uso, en general 10 Los ejemplos ilustrativos de compuestos de la invención incluyen:

Los compuestos de interés incluyen, entre otros, compuestos de fórmula lla, lIb y IIc en los que el anillo de imidazol 15 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rc. De especial interés son los compuestos de esta subclase en los que el anillo de imidazol lleva un solo grupo Rc de alquilo inferior (p. ej., metilo) .

De especial interés es la clase de compuestos de fórmula III en los que el anillo T tiene la siguiente estructura:

en la que las variables definidas anteriormente, p. ej., Re, s, y el anillo E, son como se define anteriormente. Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen el siguiente:

Los compuestos de interés incluyen, entre otros, compuestos de fórmula IlIa, Illb y lllc en los que el anillo de piperazina está sustituido en el nitrógeno con Rd. De especial interés actualmente son los compuestos de esta 30 subclase en los que Rd es un alquilo inferior sustituido o no sustituido (es decir, de 1-6 carbonos) como se ilustra por restos N-metilpiperazina en algunos de los ejemplos anteriores.

Los compuestos de la invención son compuestos de fórmulas lla, lIb, lIc, IIIa, IIIb y IIIc:

Fórmula IIa Fórmula IIb

Fórmula IIc Fórmula IIIa Fórmula IIIb Fórmula IIIc

en las que las variables definidas anteriormente, p. ej., Ra, Rb, Rc, Rd, Re, m y p, son como se define anteriormente, 5 en la parte 1, y s es un número entero de 0 a 4.

Un subconjunto de interés incluye compuestos de fórmulas lla, lIb y IIc en las que s es 0; m, p y v son 1; y Ra es CH3, Rb es CF3 y Rc es metilo.

Otro incluye compuestos de fórmulas IlIa, IIIb y lllc en los que s es 0; m y p son 1; y Ra es CH3, Rb es CF3 y Rd es CH3 o CH2CH2OH.

Los compuestos de esta invención de especial interés incluyen aquellos con una o más de las siguientes características:

- un peso molecular de menos de 1000, preferentemente menos de 750 y más preferentemente menos de 600 unidades de masa (sin incluir el peso de ninguna especie de solvatación o cocristalización, de ningún contraión en el caso de una sal) ; o

- actividad inhibidora contra una cinasa natural o mutante (especialmente un mutante clínicamente relevante) , especialmente una cinasa de la familia Src tal como Src, Yes, Lyn o Lck; un VEGF-R tal como VEGF-R1 (Flt-1) , VEGF-R2 (kdr) , o VEGF-R3; un PDGF-R; una cinasa Abl u otra cinasa de interés con un valor de CI50 de 1 μM o menos (determinado usando cualquier ensayo de inhibición de cinasas científicamente aceptable) , preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula lla, lIb, lIc, IIIa, IIIb o IIIc:

Fórmula IIa Fórmula IIb

Fórmula IIc Fórmula IIIa Fórmula IIIb Fórmula IIIc 5

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que:

cada aparición de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, -NR2C (O) YR2, -SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -YC (=NR3) YR2,

YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NR2SO2R2, -S (O) rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

cada aparición de Rc y Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, -NR2O (O) YR2, -SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -YC (=NR3) YR2, -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NR2SO2R2, -S (O) rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

Rd se selecciona del grupo que consiste en H, halo, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C (O) YR2, -OC (O) YR2, NR2C (O) YR2, -SC (O) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -YC (=NR3) YR2, -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NR2SO2R2, -S (O) rR2, -SO2NR2R3 y -NR2SO2NR2R3;

cada Y es independientemente un enlace, -O-, -S- o -NR3-;

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C313, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C5-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo;

de forma alternativa, R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo al que están unidos, forman un anillo parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S (O) r;

cada aparición de R4 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, 30 cicloalquilo C3-13, cicloalquenilo C3-13, cicloalquinilo C5-13, arilo, heterocíclico y heteroarilo; cada uno de los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo del presente documento está opcionalmente sustituido;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

r es 0, 1 o 2;

s es 0, 1, 2, 3 o 4; y

v es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

en las que cada sustituyente para un átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y para un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o heterocíclico no aromático se selecciona de entre halógeno (F, CI, Br o I) , -CN, -R4, -OR4, -S (O) rR2, -SO2NR2R3, -NR2R3, - (CO) YR2, -O (CO) YR2, -NR2 (CO) YR2, -S (CO) YR2, -NR2C (=S) YR2, -OC (=S) YR2, -C (=S) YR2, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquileno de 1-6 carbonos) , -YP (=O) (YR4) (YR4) , -Si (R2) 3, -NO2, NR2SO2R2 y

NR2SO2NR2R3;

y en el caso de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o heterocíclico no aromático, seleccionándose también los sustituyentes de entre =O, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC (O) R2, =NNHCO2R2 y =NNHSO2R2;

y seleccionándose los sustituyentes en nitrógeno de entre R4, -NR2R3, -C (=O) R2, -C (=O) OR2; -C (=O) SR2, C (=O) NR2R3, -C (=NR2) NR2R3, -C (=NR2) OR2, -C (=NR2) R3, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquileno de 1-6 carbonos) , -CN, -SO2R3, S (O) R3, -P (=O) (YR2) (YR2) , -NR2SO2R3 y -NR2SO2NR2R3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se representa en la fórmula lla, IIb o IIc en las que s es 0; m, p y v son 1; y Ra es CH3, Rb es CF3 y Rc es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se representa en la fórmula IlIa, lllb o IIIc en las que s es 0; m y p son 1; y Ra es CH3, Rb es CF3 y Rd es CH3 o 35 CH2CH2OH.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula:

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 3, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula:

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N- (3-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-a]pirazin-3-iletinil) -4-metilbenzamida;

3. (imidazo[1, 2-a]pirazin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida;

N- (3- (2- ( (dimetilamino) metil) -1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-a]pirazin-3-iletinil) -4metilbenzamida; 3- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletinil) -4-metil-N- (3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletinil) -4-metilbenzamida; 3- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2- ( (dimetilamino) metil) -1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-iletinil) -4

metilbenzamida; N- (3- (1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil) -3- ( (8-acetamidoimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) etinil) -4-metilbenzamida; (R) -N- (4- ( (3-dimetilamino) pirrolidin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4

metilbenzamida; 3- (imidazo[1, 2-b) ]piridazin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3-cloro-4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metilbenzamida;

N- (3-ciclopropil-4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metilbenzamida; 3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -N- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N-4- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) -3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metilbenzamida; y 3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- (piperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- ( (4metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3- (imidazo[1, 2-b]piridazin-3-iletinil) -4-metil-N- (4- ( (4metilpiperazin-1-il) metil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida.

9. Una composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una

sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer se selecciona de entre 55 cánceres primarios o metastásicos, tumores sólidos, linfomas, leucemias y cánceres resistentes a otros tratamientos.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer es leucemia.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la leucemia se selecciona de entre leucemia mielógena, linfocítica, mielocítica y linfoblástica.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la leucemia es leucemia mielógena crónica (LMC) .

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la leucemia es leucemia linfoblástica aguda (LLA) .

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer se selecciona de entre cánceres de mama, cuello uterino, colon, recto, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, cabeza y cuello, estroma gastrointestinal, melanoma, mieloma múltiple, linfoma no hodgkiniano y cánceres gástricos.