Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A es -O-, -S- o -NR2- o está ausente;

Q está ausente;

J se selecciona de**Fórmula**

y

cada aparición de R2 y R5 se elige de manera independiente de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, portando opcionalmente cada uno de ellos uno o más sustituyentes halo, -OH, alcoxilo, alcoxialcoxi-, haloalquil-, hidroxialcoxi-, heterocíclico, arilo o heteroarilo, y además, -OR5 y -NR2R5, pueden ser -OH y -NHR5 ; y con un peso molecular inferior a 1700 unidades de masa excluyendo la contribución de un contraión cuando el compuesto está en una forma de sal.

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DESCRIPCIÓN

Compuestos que contienen fósforo y usos de los mismos

Antecedentes de la invención

La rapamicina es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus. Se une a una proteína de unión a FK506, FKBP12, con alta afinidad para formar un complejo rapamicina:FKBP. Los valores de Kd notificados para esa interacción son de tan sólo 200 pM. El complejo rapamicina:FKBP se une con alta afinidad a la gran proteína celular, FRAP, para formar un complejo tripartito, [FKBP:rapamicina]:[FRAP]. En ese complejo, la rapamicina puede considerarse como un dimerizador o adaptador para unir FKBP a FRAP. La formación del complejo está asociada con diversas actividades biológicas de la rapamicina.

La rapamicina es un potente agente inmunosupresor y se usa clínicamente para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. La rapamicina y/o sus análogos, CCI 779 (Wyeth) y SDZ Rad (â??RAD001â??, Novartis) son agentes prometedores para tratar determinados cánceres, para la inmunosupresión y/o para ayudar a disminuir la incidencia de reestenosis tras cardiología intervencionista. También se ha demostrado que la rapamicina tiene actividad como agente antifúngico, en el modelo experimental de encefalomielitis alérgica (un modelo para la esclerosis múltiple) , en el modelo de artritis inducida por adyuvante (para artritis reumatoide) , en la inhibición de la formación de anticuerpos de tipo IgE, y para tratar o prevenir lupus eritematoso, inflamación pulmonar, diabetes mellitus insulinodependiente, linfoma/leucemia de células T del adulto y proliferación de células del músculo liso y engrosamiento de la íntima tras lesión vascular. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de EE.UU. publicada 2001/0010920.

Debido a que sirve como adaptador para complejar FKBP con FRAP, la rapamicina también puede multimerizar proteínas quiméricas diseñadas de manera apropiada que incorporan dominios derivados de FKBP y FRAP, respectivamente. Debido a esa actividad, la rapamicina y diversos derivados o análogos de la misma se han usado como agentes de multimerización para activar cambios biológicos basándose en tales proteínas quiméricas. Véanse por ejemplo, los documentos WO 96/41865; WO 99/36553; WO 01/14387; Rivera et al, Proc Natl Acad Sci USA 96, 8657-8662; y Ye, X. et al (1999) Science 283, 88-91.

El potencial de la rapamicina para proporcionar alivio a una franja tan importante de enfermedades crueles ha estimulado la búsqueda de análogos de rapamicina con índice terapéutico, farmacocinética, capacidad de formulación, facilidad o economía de producción, etc. mejorados. La investigación resultante de la industria farmacéutica y los investigadores académicos ha sido una investigación sostenida a lo largo de las últimas décadas.

Esto ha conducido a la exploración de materiales y métodos para efectuar transformaciones químicas de rapamicina, incluyendo reducciones de cetonas, desmetilaciones, epimerizaciones, diversas acilaciones y alquilaciones de hidroxilos, etc.

Se han notificado ahora un gran número de variantes estructurales de rapamicina, que surgen normalmente como productos de fermentación alternativos y/o de esfuerzos de síntesis. Por ejemplo, la extensa bibliografía sobre análogos, homólogos, derivados y otros compuestos relacionados estructuralmente con rapamicina (â??rapálogosâ??) incluyen, entre otros, variantes de rapamicina que tienen una o más de las siguientes modificaciones con relación a rapamicina: desmetilación, eliminación o reemplazo del metoxilo en C7, C42 y/o C29; eliminación, derivatización o reemplazo del hidroxilo en C13, C43 y/o C28; reducción, eliminación o derivatización de la cetona en C14, C24 y/o 45 C30; reemplazo del anillo de pipecolato de 6 miembros por un anillo de prolilo de 5 miembros; y sustitución alternativa en el anillo de ciclohexilo o sustitución del anillo de ciclohexilo con un anillo de ciclopentilo sustituido. Se presenta información histórica adicional en las secciones de antecedentes de las patentes de EE.UU. n.os 5.525.610, 5.310.903 y 5.362.718. Véase también la patente de EE.UU. nº 5.527.907. Incluso se han desarrollado materiales y métodos para la epimerización notablemente eficaz y selectiva del grupo hidroxilo en C-28 (documento WO 01/14387) .

El documento US 5391730 da a conocer fosforilcarbamatos de rapamicina y derivados de oxima de los mismos.

Serían deseables nuevos rapálogos con actividad inmunosupresora reducida y/o perfiles farmacocinéticos o de 55 biodisponibilidad interesantes para su uso como agentes de multimerización o agentes antifúngicos.

También serían de interés nuevos rapálogos con características fisicoquímicas o funcionales atractivas con relación a rapamicina, por ejemplo, en índice terapéutico, biodisponibilidad, farmacocinética, estabilidad, etc., para una variedad de usos farmacéuticos tal como los mencionados anteriormente, incluyendo entre otros su uso como inmunosupresores, como agentes anticáncerígenos y en la reducción de la incidencia de reestenosis tras cardiología intervencionista (por ejemplo, en endoprótesis que portan fármacos) .

Los únicos rapálogos que se cree que están en desarrollo clínico como inmunosupresores en la actualidad son aquéllos con modificaciones estructurales convencionales, bastante modestas, es decir, acilación o alquilación en C65 43 (CCI 779 y SDZ RAD, respectivamente; véanse por ejemplo, Yu, K. et al., Endocrine-Related Cancer (2001) 8, 249-258; Geoerger, B. et al., Cancer Res. (2001) 61, 1527-1532) y Dancey, Hematol Oncol Clin N Am 16

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(2002) :1101 -1114.

La invención descrita a continuación representa una desviación bastante drástica en el diseño de nuevos rapálogos basándose en la incorporación de un resto que contiene fósforo.

Sumario de la invención

Los compuestos de esta invención incluyen una nueva familia de compuestos de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporcionan composiciones que contienen tales compuestos y usos de los mismos.

En los compuestos de esta invención, A es -O-, -S-o -NR2-, o está ausente (es decir, es un enlace covalente que une J-al carbono 43) ;

Q está ausente (es decir, es un enlace covalente que une J a A o al carbono 43) 20 J se selecciona de

** (Ver fórmula) **

cada aparición de R2 y R5 se elige de manera independiente de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 2-butilo, fenilo o heteroarilo, portando opcionalmente cada uno de ellos uno o más sustituyentes halo, -OH, alcoxilo, alcoxialcoxi-, haloalquil-, hidroxialcoxi-, heterocíclico, arilo o heteroarilo, y además, -OR5 y -NR2R5 pueden ser -OH y -NHR5; y con un peso molecular inferior a 1700 unidades de masa (excluyendo la contribución de un contraión cuando el compuesto está en forma de sal) .

También son de especial interés actual las realizaciones en las que -A-es O.

Esta nueva familia de compuestos incluye varias clases de compuestos de particular interés.

Obsérvese que todos los restos R2, R5 y J dados a conocer o ejemplificados en el presente documento en relación con un compuesto, subclase o clase de compuestos dados son igualmente aplicables en otros casos a menos que se especifique lo contrario. Por tanto, la divulgación de un resto R2, R5 o J en un caso pretende extrapolarse a todos los casos excepto que se indique lo contrario.

Ejemplos particulares de compuestos de la invención incluyen lo siguiente:

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** (Ver fórmula) **

en la que J se selecciona de:

- P (O) Me2, -P (O) -Ph2, -P (O) (OMe) (Me) , -P (O) (OnPr) (Me) , -P (O) (OiPr) (Me) , -P (O) (OnBu) (Me) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OMe) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OEt) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OCH2CH2OH) , -P (O) (OMe) (Et) , -P (O) (CH2CH2OH) 2, -P (O (OEt) 2 y -P (O) (NH2) 2.

En una realización, se proporcionan compuestos de esta invención en los que J es distinto de -PO3H2, una sal del mismo, o un fosfato de dialquilo (tal como -PO3Me2, por ejemplo) .

Los compuestos de la invención tienen un peso molecular inferior a 1700, preferiblemente inferior a 1400, y más preferiblemente inferior a 1200 unidades de masa (sin contar la contribución de un contraión en los casos en los que el compuesto está en forma de sal) .

En los compuestos de la presente invención, cada aparición de R2 y R5 se elige de manera independiente de etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, portando opcionalmente cada uno de ellos uno o más sustituyentes halo, -OH, alcoxi-, alcoxialcoxi-, haloalquil-, hidroxialcoxi-, acil-, aciloxi-,... [Seguir leyendo]

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1. Compuesto de fórmula:

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es -O-, -S-o -NR2-o está ausente; Q está ausente; J se selecciona de

** (Ver fórmula) **

cada aparición de R2 y R5 se elige de manera independiente de etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, fenilo o heteroarilo, portando opcionalmente cada uno de ellos uno o más sustituyentes halo, -OH, alcoxilo, alcoxialcoxi-, haloalquil-, hidroxialcoxi-, heterocíclico, arilo o heteroarilo, y además, -OR5 y -NR2R5, pueden ser -OH y -NHR5; y con un peso molecular inferior a 1700 unidades de masa excluyendo la contribución de un contraión cuando el compuesto está en una forma de sal.

2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula:

** (Ver fórmula) **

en la que J se selecciona de: -P (O) Me2, -P (O) Et2, -P (O) Ph2, -P (O) (OEt) (Me) , -P (O) (OnPr) (Me) , -P (O) (OiPr) (Me) , P (O) (OnBu) (Me) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OMe) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OEt) , -P (O) (Me) (OCH2CH2OCH2CH2OH) , P (O) (OEt) 2 y -P (O) (NH2) 2.

3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que J es -P (O) Me2.

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4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que J es -P (O) Me2.

5. Composición que comprende (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene opcionalmente (c) o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Composición adecuada para la administración oral a un mamífero, comprendiendo la composición (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene opcionalmente (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Composición adecuada para la administración parenteral a un mamífero, comprendiendo la composición (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b)

un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene opcionalmente (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Uso de una composición según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para suprimir la respuesta inmunitaria de un sujeto.

9. Uso de una composición según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para tratar o suprimir el rechazo de tejidos trasplantados en un receptor.

10. Uso de una composición según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para tratar

enfermedad de injerto contra huésped, lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus, miastenia grave, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, eccema, seborrea, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, uveítis ocular; linfoma/leucemia de células T del adulto; infecciones fúngicas; reestenosis hiperproliferativa; aterosclerosis vascular por injerto; enfermedad vascular cerebral, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, arteriosclerosis no ateromatosa o daño de la pared vascular debido a acontecimientos celulares que conducen a daño vascular mediado por el sistema inmunitario, ictus o demencia multiinfarto en un sujeto que lo necesita.

11. Uso de una composición según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para tratar arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, arteriosclerosis no ateromatosa, 35 daño de la pared vascular debido a acontecimientos celulares que conducen a daño vascular mediado por el sistema inmunitario, ictus o demencia multiinfarto en un sujeto que lo necesita, en combinación con un inhibidor de la ACE tal como quinapril, perindopril, ramipril, captopril, trandolapril, fosinopril, lisinopril, moexipril y enalapril; antagonista de los receptores de angiotensina II tal como candesartán, irbesartán, losartán, valsartán y telmisartán; derivado del ácido fíbrico tal como clofibrato y gemfibrozilo; inhibidor de la HMG Co-A reductasa tal como cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina; agente bloqueante beta-adrenérgico tal como sotalol, timolol, esmolol, carteolol, propranolol, betaxolol, penbutolol, nadolol, acebutolol, atenolol, metoprolol y bisoprolol; bloqueante de los canales de calcio tal como nifedipino, verapamilo, nicardipino, diltiazem, nimodipino, amlodipino, felodipino, nisoldipino y bepridil; antioxidante; anticoagulante tal como warfarina, dalteparina, heparina, enoxaparina y danaparoide; o agente útil en terapia de sustitución hormonal que contiene estrógenos tales como 45 estrógenos conjugados, etinil-estradiol, 17-beta-estradiol, estradiol y estropipato.

12. Uso de una composición según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer en un sujeto que lo necesita.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el tratamiento se proporciona en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que la otra terapia o terapias comprenden uno o más de un agente de intercalación o alquilación anticancerígeno; un agente antiestrógenos; un inhibidor de una cinasa por ejemplo, Src,

BCR/Abl, kdr, aurora-2, glucógeno sintasa cinasa 3 â??GSK-3â??; un anticuerpo frente a un receptor o una hormona implicados en un cáncer, por ejemplo, EGFR, PDGFR, IGF-R e IL-2; o un receptor soluble u otro antagonista de receptor para tal receptor; un inhibidor del proteasoma u otro inhibidor de NF-kB; o radiación.

15. Uso según la reivindicación 13, en el que la otra terapia o terapias comprenden uno o más de Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozol, anticuerpos contra antígeno de membrana prostático específico tales como MLN-591, MLN591RL y MLN2704, trióxido de arsénico, Avastin® u otro anticuerpo anti-VEGF, bexaroteno, bleomicina, busulfano, capecitabina, carboplatino, oblea Gliadel, celecoxib, clorambucilo, cisplatino, gel de cisplatinoepinefrina, cladribina, citarabina liposomal, daunorubicina liposomal, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina, solución Elliottâ?s B, epirubicina, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, 65 fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxiurea, idarubicina, idarubicina, idamicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecán u otro inhibidor de topoisomerasa, E03735110

incluyendo anticuerpos tales como MLN576 XR11576, letrozol, leucovorina, leucovorina, levamisol, daunorubicina liposomal, melfalán, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 u otros inhibidores de la tirosina cinasa receptora flt-3, PDFG-R o c-kit, itoxantrona, paclitaxel, pegademasa, pentostatina, porfímero sódico, rituximab RITUXAN®, talco, tamoxifeno, temozolamida, tenipósido, VM-26 , topotecán, toremifeno, trastuzumab Herceptin®, u otro anticuerpo anti-HER2, 2C4 u otro anticuerpo que interfiere en la señalización mediada por HER2, tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorelbina, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato.

16. Uso según la reivindicación 13, en el que la otra terapia o terapias comprenden un anticuerpo frente a IGF-R.

17. Composición según la reivindicación 5, para su uso en la supresión de la respuesta inmunitaria en un sujeto.

18. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento o la supresión del rechazo de tejidos

trasplantados en un sujeto. 15

19. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de enfermedad de injerto contra huésped, lupus, artritis reumatoide, diabetes mellitus, miastenia grave, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis, eccema, seborrea, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, uveítis ocular; linfoma/leucemia de células T del adulto; infecciones fúngicas; reestenosis hiperproliferativa; aterosclerosis vascular por injerto; enfermedad vascular cerebral, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, arteriosclerosis no ateromatosa o daño de la pared vascular debido a acontecimientos celulares que conducen a daño vascular mediado por el sistema inmunitario, ictus o demencia multiinfarto en un sujeto que lo necesita.

20. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de arteriopatía coronaria, enfermedad

cerebrovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, arteriosclerosis no ateromatosa, daño de la pared vascular debido a acontecimientos celulares que conducen a daño vascular mediado por el sistema inmunitario, ictus o demencia multiinfarto en un sujeto que lo necesita, en combinación con un inhibidor de la ACE tal como quinapril, perindopril, ramipril, captopril, trandolapril, fosinopril, lisinopril, moexipril y enalapril; antagonista de los receptores de angiotensina II tal como candesartán, irbesartán, losartán, valsartán y telmisartán; derivado del ácido fíbrico tal como clofibrato y gemfibrozilo; inhibidor de la HMG Co-A reductasa tal como cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina; agente bloqueante beta-adrenérgico tal como sotalol, timolol, esmolol, carteolol, propranolol, betaxolol, penbutolol, nadolol, acebutolol, atenolol, metoprolol y bisoprolol; bloqueante de los canales de calcio tal como nifedipino, verapamilo, nicardipino, diltiazem, nimodipino, amlodipino, felodipino, nisoldipino y bepridil; antioxidante; anticoagulante tal como warfarina, dalteparina, heparina, enoxaparina y danaparoide; o agente útil en terapia de sustitución hormonal que contiene estrógenos tales como estrógenos conjugados, etinil-estradiol, 17-beta-estradiol, estradiol y estropipato.

21. Composición según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.

22. Composición para su uso según la reivindicación 21, en la que el tratamiento se proporciona en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer.

23. Composición para su uso según la reivindicación 22, en la que la otra terapia o terapias comprenden uno o más de un agente de intercalación o alquilación anticancerígeno; un agente antiestrógenos; un inhibidor de una cinasa

por ejemplo, Src, BCR/Abl, kdr, aurora-2, glucógeno sintasa cinasa 3 â??GSK-3â??; un anticuerpo frente a un receptor o una hormona implicados en un cáncer, por ejemplo, EGFR, PDGFR, IGFR e IL-2; o un receptor soluble u otro antagonista de receptor para tal receptor; un inhibidor del proteasoma u otro inhibidor de NFkB; o radiación.

24. Composición para su uso según la reivindicación 22, en la que la otra terapia o terapias comprenden la administración al sujeto de uno o más de Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozol, anticuerpos contra antígeno de membrana prostático específico tales como MLN-591, MLN591RL y MLN2704, trióxido de arsénico, Avastin® u otro anticuerpo anti-VEGF) , bexaroteno, bleomicina, busulfano, capecitabina, carboplatino, oblea Gliadel, celecoxib, clorambucilo, cisplatino, gel de cisplatino-epinefrina, cladribina, citarabina liposomal, daunorubicina liposomal, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina, solución Elliottâ?s B, 55 epirubicina, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxiurea, idarubicina, idarubicina, Idamycin, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecán u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tales como MLN576 XR11576, letrozol, leucovorina, leucovorina levamisol, daunorubicina liposomal, melfalán, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 u otros inhibidores de la tirosina cinasa receptora flt-3, PDFG-R o c-kit, itoxantrona, paclitaxel, pegademasa, pentostatina, porfímero sódico, rituximab RITUXAN®, talco, tamoxifeno, temozolamida , tenipósido, VM-26 , topotecán, toremifeno, trastuzumab Herceptin®, u otro anticuerpo anti-HER2, 2C4 u otro anticuerpo que interfiere en la señalización mediada por HER2, tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorelbina, o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato.

25. Composición para su uso según la reivindicación 22, en la que la otra terapia o terapias comprenden un anticuerpo frente a IGF-R.

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26. Endoprótesis vascular de elución de fármaco que comprende una endoprótesis vascular que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo disperso en una matriz o dispuesto en canales, depósitos u otras cámaras sobre o en dicha endoprótesis.

27. Endoprótesis de elución de fármaco según la reivindicación 26, en la que la endoprótesis es una endoprótesis Angiomed (Bard) , Cardiocoil (In-Stent Medtronic) , CORIN-THIAN (BSC) , Radius (Scimed) , Wallstent (Schneider) , Act-one (ACT) , Angiostent (AngioDynamics) , be-Stent (In-Stent Medtronic) , BiodivYsio (Biocompatibles) , Cordis, Cross-flex (Cordis) , Crown (JJIS) , Freedom (Global therapeutics) , Gianturco-Roubin II (Cook) , Jo-med, Jostent flex

(Jomed) , Microstent GFX (AVE) , Multilink (Guidant-ACS) , NIR (Medinol) , NIR Royal (Medinol) , NIRflex (Medinol) , NIRSIDE flex (Medinol) , Palmaz-Scatz (JJIS) , STS (De Scheerder) , Tensum (Biotronic) , Wiktor-GX (Medtronic) , Wiktor-I (Medtronic) , X-Trode (Bard) , Y-Flex (Devon) , Tsunami (Terumo) , Bx Velocity (J&J) , SLK-View (Advanced Stent Technologies, Inc.) o Duraflex (Avantec) .