6-(1-Piperazinil)-piritazinas sustituidas como antagonistas de receptores 5-HT6.

Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisómera del mismo,

en la cual:

R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;

R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o piridinilmetilo;

X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH(OH)-, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1,2-etenodiilo o etinodiilo;

o una sal por adición o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. (1-Piperazinil) -piritazinas sustituidas como antagonistas de receptores 5-HT6

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas 6- (1-piperazinil) -piridazinas sustituidas que tienen propiedades antagonistas de 5-HT6. La invención se refiere adicionalmente a procesos para preparar estos compuestos nuevos, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto nuevo como un ingrediente activo, así como el uso de dichos compuestos como una medicina.

Antecedentes de la técnica El documento WO 2003/06604 se refiere, entre otros, a 3-aril-6-piperazin-1-ilpiritazinas con actividad raceptora H3 15 de histamina que pueden ser usadas en el tratamiento de narcolepsia.

El documento WO 2003/072548 describe derivados de piridinil-sulfona como antagonistas de receptores 5-HT.

Descripción de la invención El receptor de 5-hidroxitriptamina (receptor 5HT6) pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G y está acoplado a la familia Gs de proteínas G que incluyen el receptor 5-HT4 y 5-HT7 que estimulan la actividad de adenilato ciclasa. El receptor 5-HT6 parece también que regula la actividad neuronal glutaminérgica y colinérgica. Los receptores 5-HT6 se encuentran selectivamente en las zonas del cerebro involucradas en procesos cognitivos.

El bloqueo de serotonina 5-HT6 puede ser ventajoso en procesos cognitivos superiores como la memoria y cuando se consideran síntomas negativos asociados con la esquizofrenia. De hecho, numerosos datos preclínicos han mostrado que el antagonismo de receptor 5-HT6 tiene efectos positivos sobre procesos cognitivos en roedores (Mitchell and Neumaier (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333) . El receptor 5-HT6 tiene poca o ninguna expresión en tejidos periféricos, lo que puede dar

lugar a una selectividad en la dirección a diana de fármacos con menos efectos secundarios.

Más en general, los compuestos con afinidad por receptores 5-HT6 pueden ser adicionalmente útiles para el tratamiento de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Alzheimer, epilepsia y esquizofrenia.

Además, el antagonismo de 5-HT6 ha estado conectado también con la supresión del apetito y la ingestión de alimentos. La abundancia de los trastornos de ingestión de alimentos, como por ejemplo la obesidad, hacen que sea un problema sanitario público primordial en todos los grupos de edad. Los trastornos de ingestión de alimentos predisponen a diversas enfermedades graves como diabetes, trastornos de los tractos gastrointestinales,

enfermedades cardiovasculares, apnea del sueño y osteoartritis. El receptor 5HT6 ha generado un interés enorme como una diana molecular para el desarrollo de una nueva generación de fármacos anti-obesidad seguros y más eficaces.

Es el objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que sean antagonistas de receptor 5-HT6

selectivos que tengan interacciones insignificantes con otros receptores que dan lugar a menos efectos secundarios. La invención se refiere adicionalmente a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere adicionalmente al uso de estos derivados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un impedimento cognitivo y trastornos relacionados con los alimentos.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos según la fórmula (I) :

y sus formas estereoisómeras, en la cual R1 es cloro, trifluorometilo o ciano; R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o piridinilmetilo;

X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH (OH) -, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1, 2-etenodiilo o etinodiilo; y sus sales por adición y solvatos farmacéuticamente aceptables. 5 La presente invención se describirá seguidamente de forma detallada. En las siguientes fases, los diferentes aspectos de la invención se definen más en detalle. Cada aspecto así definido puede ser combinado con cualquier otro aspecto o aspectos, salvo que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica que se indique que es preferida o ventajosa puede ser combinada con cualquier otra característica o características indicadas por ser preferidas o ventajosas. Por ejemplo, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sus formas estereoisómeras en la cual R1 es trifluorometilo;

R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo; preferentemente R2 es fenilo sustituido con halo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o piridinilmetilo; preferentemente R3 es hidrógeno, metilo o piridinilmetilo; X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH (OH) -, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1, 2-etenodiilo o etinodiilo; y sus sales por adición y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) y sus formas estereoisómeras, en la cual

R1 es trifluorometilo; R2 es fenilo o fenilo sustituido con flúor; R3 es hidrógeno, metilo o piridinilmetilo; X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH (OH) -, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1, 2-etenodiilo o etinodiilo; y sus sales por adición y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo.

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo. 45 En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en los que halo es flúor. Entre los compuestos de fórmula (I) y sus formas estereoiómeras, los más interesantes son por ejemplo, 4- (4-fluorofenoxi) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina, N- (4-fluorofenil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinamina, 4- (fenilmetil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina, 55 fenil[6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinil]-metanona, alfa-fenil-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinemetanol, 4- (fenilsulfonil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina, 4-[ (Z) -2- (4-fluorofenil) etenil]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina, 4-[ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina, 65 4-[ (4-fluorofenil) etinil]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina,

6. (4-metil-1-piperazinil) -4-[ (E) -2-feniletenil]-3- (trifluorometil) -piridazina,

[6- (4-metil-1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinil]fenil-metanona, 5 N-[ (4-fluorofenil) metil]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinamina,

4. [ (4-fluorofenil) metoxi]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina,

4. [ (E) -2-feniletenil]-6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -piridazina,

N- (4-fluorofenil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) -4-piridazinamina.2, 5HCl.0, 5H2O,

4. [ (E) -2-feniletenil]-6-[4- (4-piridinilmetil) -1-piperazinil]-3 - (trifluorometil) -piridazina,

4. [ (E) -2-feniletenil]-6-[4- (2-piridinilmetil) -1-piperazinil]-3- (trifluorometil) -piridazina,

y sus sales por adición y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención fueron generados según las reglas de nomenclatura basadas en la entidad Chemical Abstracts Service (CAS) . En el caso de formas tautómeras, se generó el nombre de la forma tautómera expuesta de la estructura. Sin embargo, debe estar claro que otras formas tautómeras no expuestan están incluidas también dentro del alcance de la presente invención.

Siempre que se use el término “sustituido” en la presente invención, está previsto que indique que uno o más átomos de hidrógeno, preferentemente de 1 a 3 átomos de hidrógeno, más preferentemente 1 hidrógeno en el átomo indicado en la expresión que usa “sustituido”, están sustituidos con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no se sobrepase y que la sustitución de lugar a un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente resistente para soportar un aislamiento hasta un grado de pureza... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisómera del mismo, en la cual:

R1 es cloro, trifluorometilo o ciano; 10 R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 o piridinilmetilo;

X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH (OH) -, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1, 2-etenodiilo o etinodiilo;

o una sal por adición o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual:

R1 es trifluorometilo;

R2 es fenilo o fenilo sustituido con flúor;

R3 es hidrógeno, metilo o piridinilmetilo;

X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH (OH) -, -SO2-, -CO-, -NH-CH2-, -O-CH2-, 1, 2-etenodiilo o etinodiilo;

o una sal por adición o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. 30

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual:

R2 es fenilo o fenilo sustituido con un flúor.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es N- (4-fluorofenil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil) 4-piridazinamina.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es N- (4-fluorofenil) -6- (1-piperazinil) -3- (trifluorometil)

4. piridazinina .2, 5 HCl.0, 5 H2O. 40

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para ser usado como una medicina.

7. El compuesto como se define en la reivindicación 6, para ser usado como una medicina en el tratamiento o la prevención de estados en los que la cognición está impedida; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, 45 esquizofrenia, enfermedad de Huntingdon, demencia de estructuras de Lewy, demencia debida a enfermedad de HIV, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos amnésicos; impedimento cognitivo leve y declive cognitivo relacionado con la edad; para el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades de la alimentación, para la regulación del apetito; para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, anorexia, bulimia, obesidad, caquexia, diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina) , diabetes de 50 tipo II provocada por obesidad; para el tratamiento y/o prevención de la apoplejía; migraña; trauma craneal; epilepsia; síndrome de colon irritado; síndrome de irritación intestinal; para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; trastorno esquizofreniforme, trastorno esquezoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a un estado médico general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; trastorno 55 depresivo principal, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otra forma, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otra forma, trastorno del estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otra forma; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático;

retraso mental; trastornos generalizado del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de comportamiento perturbado; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; tricotilomanía; trastorno compulsivo; epilepsia; dependencia de sustancias, abuso de sustancias; retirada de sustancias; para el tratamiento y/o prevención de la adicción y/o retirada de drogas; para el tratamiento y/o prevención de la adicción y/o retirada de la nicotina; para el tratamiento y/o prevención de la adicción y/o retirada del alcohol.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.