1,2,4-triazoles trisustituidos.

Compuesto según la fórmula (I) **Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que:

R1 es metilo, etilamino o metoxietilamino;

R2 es hidrógeno o metilo;

R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo;

R4 es hidrógeno o fluoro;

R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo;

R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

1, 2, 4-triazoles trisustituidos La presente invención se refiere a derivados de 1-alquil-3-anilin-5-aril-triazol sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. La invención se refiere a moduladores alostéricos positivos potentes, selectivos, de receptores de acetilcolina nicotínicos a7 que tienen la capacidad de aumentar la eficacia de agonistas de receptores nicotínicos.

Técnica anterior antecedente El documento EP 1044970 describe 3-alquilamino-1, 2, 4-triazoles como ligandos de receptor neuropeptídico Y.

El artículo de Makara G.M., et al. (Organic Letters (2002) vol. 4 (10) ; 1751-1754) describe la síntesis en fase sólida de 3-alquilamino-1, 2, 4-triazoles y muestra a modo de ejemplo la síntesis infructuosa de N- (4-metoxifenil) -1-metil-5 (4metilfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-amina y no menciona nada acerca de las posibles aplicaciones terapéuticas de este compuesto, en particular acerca de su uso como modulador alostérico positivo del receptor de acetilcolina nicotínico a7.

Chen Chen et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 3165-3168 describen la síntesis de 1-alquil3-amino-5-aril-1H-[1, 2, 4]triazoles, en particular N- (2-metoxifenil) -1-metil-5- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, y sus usos como antagonistas de factor liberador de corticotropina 1 (CRF1) .

El documento WO-2007/031440 da a conocer compuestos de tiazol sustituido con 2-anilin-4-arilo útiles como moduladores positivos de receptores de acetilcolina nicotínicos.

Antecedentes de la invención Los receptores colinérgicos se unen normalmente al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh) , desencadenando de ese modo la apertura de canales iónicos. Los receptores de ACh en el sistema nervioso central de mamíferos pueden dividirse en subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) basándose en las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores de acetilcolina nicotínicos son canales iónicos regulados por ligandos que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia génica de subunidades de nAChR se han dividido en dos grupos basándose en sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades 1 y un segundo grupo que contiene subunidades a. Se ha mostrado que tres tipos de subunidades a, a7, a8 y a9, forman receptores funcionales cuando se expresan solos y por tanto se supone que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.

Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico del nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado “desensibilizado”, un procedimiento mediante el cual los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-) -nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado.

Se han implicado cambios de la actividad de receptores nicotínicos en varias enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo miastenia grave y epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante (ADNFLE) , están asociadas con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica o bien debido a una disminución en el número de receptores o bien al aumento de desensibilización.

También se ha planteado como hipótesis que reducciones en receptores nicotínicos median los déficits cognitivos observados en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

Los efectos de la nicotina del tabaco también están mediados por receptores nicotínicos y puesto que el efecto de la nicotina es el de estabilizar los receptores en un estado desensibilizado, un aumento de la actividad de receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar.

Se han sugerido compuestos que se unen a los nAChR para el tratamiento de una gama de trastornos que implican la reducción de la función colinérgica tales como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida de la memoria. Se espera que la modulación de la actividad de receptor nicotínico a7 sea beneficiosa en varias enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en los que hay pérdida de sinapsis colinérgicas, incluyendo desfase horario, tabaquismo, dolor.

Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático porque el ACh no sólo activa, sino que también bloquea la actividad de receptores a través de procesos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, una activación prolongada parece inducir una inactivación de larga duración. Por tanto, puede esperarse que agonistas de ACh reduzcan la actividad así como que la potencien.

En receptores nicotínicos en general, y particularmente en el receptor nicotínico a7, la desensibilización limita la duración de la acción de un agonista aplicado.

Descripción de la invención Se ha encontrado sorprendentemente que determinados compuestos novedosos pueden aumentar la eficacia de agonistas en receptores de acetilcolina nicotínicos. Los compuestos que tienen este tipo de acción se denominan “moduladores alostéricos positivos” y probablemente son útiles para el tratamiento de estados asociados con reducciones en la transmisión nicotínica. En un entorno terapéutico tales compuestos pueden restablecer la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activación. Además, no se espera que moduladores alostéricos positivos produzcan una inactivación a largo plazo de receptores tal como puede producirse tras una aplicación repetida o prolongada de agonistas.

Los moduladores de nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de 20 trastornos psicóticos, enfermedades o trastornos de deficiencia intelectual, o estados o enfermedades inflamatorias en las que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa.

La presente invención se refiere a derivados de 1-alquil-3-anilin-5-aril-triazol sustituidos que tienen propiedades de moduladores alostéricos positivos, que aumentan la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico a7. La invención 25 se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos, enfermedades o trastornos de deficiencia intelectual, estados o enfermedades inflamatorias en las que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa. La invención también se refiere al uso de estos derivados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos,

enfermedades o trastornos de deficiencia intelectual, estados o enfermedades inflamatorias en las que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior y farmacológicamente en su actividad como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina nicotínico 35 a7. La configuración absoluta en el átomo de carbono quiral tiene un efecto sutil sobre la respuesta electrofisiológica del receptor de acetilcolina nicotínico a7.

La presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es metilo, etilamino o metoxietilamino;

R2 es hidrógeno o metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo; 50 R4 es hidrógeno o fluoro;

R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo; R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I-a)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es metilo, etilamino o metoxietilamino;

R2 es hidrógeno o metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo;

R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo; R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una segunda realización la presente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es metilo, etilamino o metoxietilamino;

R2 es hidrógeno o metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo;

R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo; R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I-a)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es metilo, etilamino o metoxietilamino;

R2 es hidrógeno o metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo; 35 R4 es hidrógeno o fluoro;

R5 es hidrógeno, fluoro o metoxilo; R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que: R1 es 2-metilo, 2-etilamino o 2-metoxietilamino; R2 es hidrógeno o 6-metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo; R6 es alquilo C1-3;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que: R1 es 2-metilo, 2-etilamino o 2-metoxietilamino; R2 es hidrógeno o 6-metilo; R3 es fluoro, cloro, trifluorometilo o metilo; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxilo; R6 es metilo;

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto: (S) -1-[3- (3, 4-difluoro-fenilamino) -5- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, (R) -1-[3- (3-cloro-fenilamino) -5- (2-etilamino-piridin-4-il) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, (S) -1-[5- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- (3-metoxi-5-trifluorometil-fenilamino) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, sal de HCl de (S) -1-[3- (3-fluoro-5-metoxi-fenilamino) -5- (2-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, (S) -1-[3- (3-fluoro-5-metoxi-fenilamino) -5- (2-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, sal de HCl de (S) -1-[5- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- (3-fluoro-5-metoxi-fenilamino) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol, (S) -1-[5- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -3- (3-fluoro-5-metoxi-fenilamino) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol,

o (S) -1-[3- (4-fluoro-3-metil-fenilamino) -5- (2-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]triazol-1-il]-butan-2-ol,

incluyendo cualquier forma estereoisomérica de los mismos o una sal de adición o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado de trastornos psicóticos, enfermedades o trastornos de deficiencia intelectual, estados o enfermedades inflamatorias en las que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa.

8. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Proceso de preparación de una composición según la reivindicación 8, caracterizado porque se mezcla

íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Producto que comprende: 10 (a) un compuesto según la reivindicación 1, y

(b) un agonista de receptor nicotínico a7,

como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento 15 de enfermedades en las que la modulación del receptor nicotínico a7 es beneficiosa.