El archivo contiene la información técnica propuesta después de la presentación de la solicitud y no se incluye en esta especificación.

Un compuesto de la fórmula I

en donde

X es ≥CR0- o ≥

N-;

cada uno de R0, R1, R2 y R4 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; alcoxi C1-C8 alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8 alquilo C1- C8; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C1-C8 carbonilo; o cada uno de R1 y R2 independientemente, es halógeno; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; halo-10 alcoxi C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8; alcoxi C1-C8 alcoxi C1-C8; aril; arilalcoxi C1-C8; heteroaril; heteroaril-alquilo C1-C4; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; alcoxi C2-C8carbonilo; alquilo C2-C8carbonilo; -N(alquilo C1- C8)C(O) alquilo C1-C8; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; o -alquileno C1-C4-SO2N(R10)R11; en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; 15 (alquilo C1-C8)-carbonilo; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C2-C8 carbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;

o R1 y R2 forman juntos con los átomos de C a los cuales ellos se unen un arilo o un residuo heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; o

cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-C8; halo-alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8; arilo C5-C10alquilo C1-C8;

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C8; arilalquilo C1-C8; -Y-R12 en donde Y es un enlace directo u O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (alcoxi C1-C8)-carbonilo; -N(alquilo C1-8)-CO-NR10R11;

CONR10R11; -N(R10)(R11); R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se unen, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;

y R3 es -SO2N(R10)R11;

en forma libre o forma de sal.

El archivo contiene la información técnica propuesta después de la presentación de la solicitud y no se incluye en esta especificación.

Derivados de la pirimidina La presente invención se relaciona con derivados de la pirimidina con los procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con las composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más particularmente la presente invención provee en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I

en donde

X es =CR0- o =N-;

cada uno de R0, R1, R2 y R4 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; alcoxi C1-C8alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8alquilo C1-C8; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C1-C8 carbonilo;

o cada uno de R1 y R2, independientemente, es halógeno; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; halo-alcoxi C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8; alcoxi C1-C8alcoxi C1-C8; aril; arilalcoxi C1-C8; heteroaril; heteroaril-alquilo C1-C4; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; alcoxi C2-C8 carbonilo; alquilo C2-C8 carbonilo; -N (alquilo C1-C8) C (O) alquilo C1-C8; -N (R10) R11; -CON (R10) R11; -SO2N (R10) R11; o -alquileno C1-C4-SO2N (R10) R11; en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8 alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8 alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; (alquilo C1-C8) carbonilo; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C2-C8 carbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;

o R1 y R2 forman juntos con los átomos de C a los cuales ellos se unen, un aril o un residuo heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; o

cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-C8; halo-alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C8; arilo C5-C10 alquilo C1-C8;

cada uno de R7, R3 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C8; arilalquilo C1-C8;

- Y-R12 en donde Y es un enlace directo u O y R12 es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de 5, 6 o 7 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (alcoxi C1-C8) -carbonilo; N (alquilo C1-8) -CO-NR10R11; -CONR10R11; -N (R10) (R11) ; o R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; y R3 es -SO2N (R10) R11;

en forma libre o forma de sal.

Cualquier arilo puede ser fenil, naftil o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, preferiblemente fenil. Heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros aromático, opcionalmente condensado con 1 o 2 anillos de benceno y/o con otro anillo heterocíclico.

Cualquier anillo heterocíclico puede ser saturado o insaturado y opcionalmente condensado con 1 o 2 anillos de benceno y/o con otro anillo heterocíclico.

Ejemplos de anillos heterocíclicos o heteroaril incluyen por ejemplo morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, purinil, pirimidinil, N-metil-aza-cicloheptan-4-il, indolil, quinolinil, isoquinolinil, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinil, benzotiazolil, tiazolil, imidazolil, benzimidazolil, benzoxadiazolil, benzotriazolil, indanil, oxadiazolil, pirazolil, triazolil, y tetrazolil. Los anillos heterocíclicos preferidos o heteroarilo son morfolinil, piperazinil, piperidil, pirrolidinil, piridil, N-metil- azacicloheptan-4-il, tiazolil, imidazolil y tetrazolil.

Halo-alquilo es alquilo en donde uno o más H se reemplazan por halógeno, por ejemplo CF3.

Cualquier alquilo o fracción alquilo puede ser lineal o ramificado. Un alquilo C1-8 es preferiblemente alquilo C1-4. Un alcoxi C1-8 es preferiblemente alcoxi C1-4. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede ser, a menos que se indique de otra manera, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; nitro; ciano; COOH; carbamoil; C (NH2) =NOH; -N (R10) R11; cicloalquilo C3-C6; anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; fenil; fenil-alquilo C1-4; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando el alquilo, alcoxi o alquenilo es sustituido, el sustituyente está preferiblemente sobre el átomo de C terminal. Cuando el anillo heterocíclico o heteroarilo es sustituido, por ejemplo como se revela anteriormente, este puede estar en uno o más átomos de carbono del anillo y/o átomo de nitrógeno en el anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno en el anillo son, por ejemplo alquilo C1-8, carbamoil, -C (NH2) =NOH, -NR10R11, cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4, preferiblemente alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4.

Preferiblemente un alquilo sustituido o alcoxi como R7 es alquilo o alcoxi sustituido en el átomo de C terminal, por un OH, alcoxi C1-4 o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, este puede ser por ejemplo tiazolil.

Halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.

Preferiblemente en la mayoría uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11, más preferiblemente SO2NR10R11.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o las sales que se obtienen cuando ellos comprenden un grupo carboxi, por ejemplo con una base, por ejemplo sales alcalinas tales como sales de sodio, potasio, o amonio sustituido o no sustituido.

En la fórmula I, se prefieren los siguientes significados independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación:

(a) X es = CR0;

(b) R0 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl; alquilo C1-C4, por ejemplo metil o etil; alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi; preferiblemente hidrógeno;

(c) R1 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo Cl o F; OH; alquilo C1-C8, por ejemplo metil o etil; alquilo C1-8 sustituido, por ejemplo alquilo C1-8 OH sustituido terminalmente; -SO2N (R10) R11; -N (alquilo C1-4) C (O) alquilo C1-4; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido sobre un átomo de N en el anillo (cuando sea posible) ; alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi; arilo, por ejemplo fenilo; o forman junto con R2 y los átomos de C a los cuales R1 y R2 se unen, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los últimos que comprenden 1 o 2 átomos de nitrógeno;

(d) R2 es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8, por ejemplo metil o etil; alquilo C1-8 sustituido, por ejemplo OHterminalmente o alcoxi C1-4 alquilo C1-8 sustituido; alcoxi C1-8; alcoxi C1-C4 alcoxi C1-C8; -CON (R10) R11;SO2N (R10) R11; o forma junto con R1 y los átomos de C a los cuales R1 y R2 se unen, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los últimos que comprenden 1 o 2 átomos de nitrógeno;

(e) R3 es -SO2N (R10) R11;

(f) R4 es hidrógeno;

(g) R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; o CF3;

(h) R6 es hidrógeno;

(i) R7 es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-4; sustituido alquilo C1-4, por ejemplo alquilo C1-4 OH sustituido terminalmente; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 sustituido, por ejemplo sustituido terminalmente por OH, alcoxi C1-4 o un anillo heterocíclico; NR10R11; -Y-R12; CF3; o R7 Preforma junto con R8 y los átomos de C a los cuales R7 y R8 se unen, un residuo heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo en puente por -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- o -N=N-NH-;

(k) R8 es hidrógeno; hidroxi; alcoxi C1-4; carboxi; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en un átomo de C o N en el anillo; N (alquilo C1-4) -CO- NR10R11; o forma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde

X es =CR0- o =N-;

cada uno de R0, R1, R2 y R4 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; alcoxi C1-C8 alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8 alquilo C1-C8; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C1-C8 carbonilo; o cada uno de R1 y R2 independientemente, es halógeno; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; haloalcoxi C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8; alcoxi C1-C8 alcoxi C1-C8; aril; arilalcoxi C1-C8; heteroaril; heteroaril-alquilo C1-C4; anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; nitro; carboxi; alcoxi C2-C8carbonilo; alquilo C2-C8carbonilo; -N (alquilo C1C8) C (O) alquilo C1-C8; -N (R10) R11; -CON (R10) R11; -SO2N (R10) R11; o -alquileno C1-C4-SO2N (R10) R11; en donde cada uno de R10 y R11 independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8alquilo C1-C8; hidroxialcoxi C1-C8alquilo C1-C8; hidroxialquilo C1-C8; (alquilo C1-C8) -carbonilo; arilalquilo C1-C8 que opcionalmente puede ser sustituido en el anillo por un hidroxi, alcoxi C1-C8, carboxi o alcoxi C2-C8 carbonilo; o anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros;

o R1 y R2 forman juntos con los átomos de C a los cuales ellos se unen un arilo o un residuo heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; o

cada uno de R5 y R6 independientemente es hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-C8; halo-alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8; arilo C5-C10alquilo C1-C8;

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; halo-alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; cicloalquilo C3-C8; cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C8; arilalquilo C1-C8; -Y-R12 en donde Y es un enlace directo u O y R12 es un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; carboxi; (alcoxi C1-C8) -carbonilo; -N (alquilo C1-8) -CO-NR10R11; -CONR10R11; -N (R10) (R11) ; R7 y R8 o R8 y R9, respectivamente forman juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos se unen, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros;

y R3 es -SO2N (R10) R11;

en forma libre o forma de sal.

2. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de reacción de un compuesto de fórmula II

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X son como se definen en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula III

en donde R7, R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1;

y la recuperación del compuesto resultante de fórmula I, en forma libre o en forma de sal, y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

5 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores o diluentes de estos farmacéuticamente aceptables.

10 5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico para utilizar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de la tirosina quinasa de ZAP-70, FAK y/o Syk juega un papel o se implica.

6. Una combinación que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de

acuerdo con la reivindicación 1, como una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ZAP-70, FAK y/o Syk y (b) una segunda sustancia farmacéutica.