Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos.

Compuestos de fórmula general (I) **Fórmula**

en la que

R1 representa

(i) un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentementecon hidroxilo,

-NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR7-SO2-R11, ciano,halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo quetiene 3 a 8 átomos anulares, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- opolisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6,cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo, o

(iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmentemono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,

R2 representa

(i) hidrógeno,

(ii) hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8, -C(S)NR7R8, -NR7R8,-NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, o

(iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica odiferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o

(iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente conhalógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6,

R3 representa

un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anilloarilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso élmismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,

R4 representa

hidrógeno, -SO2R11,-C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -C(S)OR11, -C(S)NR7R8 o -R11,

X, Y independientemente entre sí, representan -O- o el grupo -NR5-,

A representa

(i) un enlace, o

(ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente conhidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -C(O)NR7R8, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11,ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterocicliloque tiene 3 a 8 átomos anulares.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/005045.

Solicitante: Bayer Pharma Aktiengesellschaft.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIROK, HARTMUT, NGUYEN, DUY, MENGEL,ANNE, SCHAFER,MARTINA, VON BONIN,Arne, HAERTER,Michael, VON AHSEN,Oliver.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/517 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07C381/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 381/00 Compuestos que contienen carbono y azufre y que tienen grupos funcionales no cubiertos por los grupos C07C 301/00 - C07C 337/00. › Compuestos que contienen átomos de azufre unidos por enlaces dobles a átomos de nitrógeno.
  • C07D239/94 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos La presente invención se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, a procedimientos para su preparación, y a su uso como un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades.

Antecedentes biológicos Un sistema inmunitario sobrerreactivo es corresponsable de numerosas enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y esclerosis múltiple. Dada la liberación incrementada de citocinas proinflamatorias, se produce daño a las estructuras tisulares endógenas. La interacción del sistema inmunitario innato y adaptativo es de importancia central en este contexto (Akira et al., 2001) . La modulación del sistema inmunitario mediante sustancias que interfieren con la activación de células del sistema inmunitario innato y/o del sistema inmunitario adaptativo tiene una acción antiinflamatoria, y de este modo puede atenuar el fenotipo patológico en las enfermedades mencionadas a título de ejemplo antes.

La inmunidad innata se basa en el hecho de que los microorganismos tales como bacterias y virus tienen ciertas características inherentes por medio de las cuales son reconocidos por el sistema inmunitario y subsiguientemente se activa. Se reconocen ciertos patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPs) . Los PAMPs son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) , que también incluyen receptores de tipo toll (TLR) (Janeway y Medzhitov, 2002) . Los TLRs son homólogos de la proteína receptora toll de Drosophila. Los seres humanos tienen diez TLRs diferentes. TLR uno y seis son correceptores para TLR2. TLR2 reconoce, entre otros, lipoproteínas y lipopéptidos. TLR3 reconoce ARN bicatenario. TLR4 reconoce, entre otros, LPS de bacterias gramnegativas, y ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas. TLR5 reconoce flagelina. TLR9 reconoce los motivos CpG en DANN bacteriano (O’Neill, 2006) . Los correceptores pueden modificar además las capacidades de reconocimiento de los TLRs (Jiang et al., 2005) .

IL-1/-18, Transducción de señal de TLR

Los TLRs están relacionados con receptores de citocinas IL-1/IL-18 en la transmisión de señales. IL-1 (“pirógeno endógeno”) estimula fuertemente la inflamación e induce fiebre. Los miembros de la superfamilia IL-1R/TLR tienen un dominio TIR (receptor toll/IL1) . El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos, y contiene tres motivos de secuencias conservados. Las proteínas que poseen los dominios TIR se unen por medio de una interacción proteína-proteína (O’Neill et al., 2005) . La subclase uno (familia IL-1R) contiene tres dominios de tipo Ig; el receptor es un heterodímero. Estos incluyen los receptores uno y dos de IL-1, el correceptor IL-1RAcP y las proteínas correspondientes del sistema IL-18. La subclase dos (familia de TLR) contiene motivos ricos en leucina. Los receptores de tipo toll forman homo- o heterodímeros.

Tras la activación del TLR o de los receptores de IL-1, -18 mediante los ligandos apropiados, se pone en movimiento una cascada de señales de múltiples etapas. El complejo de TLR o del receptor de IL-1/-18 interacciona con la proteína adaptadora MyD88 por medio de contactos TIR/TIR. La cinasa receptora asociada a IL-1 (IRAK-1) tiene normalmente una unión Tollip (proteína que interactúa con toll) , que probablemente actúa como una molécula de alivio (“silenciadora”) . IRAK/Tollip se unen al complejo activo TLR/IL-1R. MyD88 desplaza a Tollip, con lo que se activan IRAK1 e IRAK4, muy probablemente como un dímero mediante transfosforilación. IRAK activa abandona el receptor y se une en el citoplasma a la molécula adaptadora TRAF (Barton y Medzhitov, 2003) . Por medio de TRAF, se ubiquitinilan otras proteínas. Por medio de un mecanismo desconocido, Ub-TRAF conduce a la autofosforilación de la S/T cinasa TAK1 (una MAP cinasa cinasacinasa) . TAK1 fosforila I!B (activación de NF-!B) y MKK6. Esta última es responsable de la activación de las MAP cinasas p38 y JNK. NF-!B se ha identificado como un factor nuclear para la expresión de la cadena ligera kappa de anticuerpos en células B, pero también está implicado en la regulación de muchos otros genes. NF-!B es retenido en el citoplasma en el estado inactivo, donde está unido al inhibidor I!B (Deng et al., 2000) . La fosforilación de I!B provoca que el inhibidor I!B se degrade proteolíticamente, y el factor de transcripción puede migrar al núcleo. NF-!B es un heterodímero de las subunidades p65 (Rel) y p50 (Bäuerle y Henkel, 1994) . Hay un número de miembros de esta familia que pueden interaccionar de diferentes maneras. NF-!B por sí mismo no puede inducir la transcripción. Para la activación génica, son necesarios coactivadores transcripcionales, tales como, por ejemplo, p300 o CBT (Akira y Takeda, 2004) .

Las estructuras de las siguientes solicitudes de patentes forman la técnica anterior estructuralmente obvia:

En las siguientes solicitudes de patentes se mencionan derivados de quinazolina sustituida con benciloxi: WO 2006/076246 (Inhibidores de serina proteasas) , US 5962458 (Inhibidores de tirosina cinasa receptoras de VEGF) , US 6593333 (Inhibidores de p38 cinasa) , US 7081461 (Inhibidores de Aurora 2 cinasa) , WO 2004/105765 (Inhibidores de tirosina cinasas receptoras) , WO 2004/94410 (Inhibidores de Aurora A y/o Aurora B cinasa) . Sin embargo, no se describen los sustituyentes de sulfoximina para el radical benciloxi. Los derivados de quinazolina sustituida con alcoxi se mencionan en las siguientes solicitudes de patentes: US 2006/0142570 (Inhibidores de cinasa) , WO 2006/066795 (Inhibidores de cinasa) , US 2005/101617 (Inhibidores de ERB2 y EGFR) , WO 2005/013998 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF) , WO 2004/046101 (Inhibidores de ERB2 y EGFR) , WO 2003/082831 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de ERB) , WO 2001/077085 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF) , WO 2000/047212 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF) , WO 98/13354 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF) , WO 97/30035 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF) . Sin embargo, no se describen los sustituyentes de sulfoximina para el radical alcoxi.

Partiendo de esta técnica anterior, el objeto de la presente invención consiste en preparar estructuras adicionales para terapia, en particular para inmunomodulación.

El objeto se logra mediante compuestos sustituidos con sulfoximina de la fórmula general (I) , en la que R1 representa (i) un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) -R12, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR7-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o (ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o (iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) -R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, R2 representa

(i) hidrógeno,

(ii) hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C (O) OR11, -C (O) OH, -C (O) NR7R8, -C (S) NR7R8, -NR7R8, -NR6-C (O) -R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11, o

(iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o 30 diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o (iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6, R3 representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso él mismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C (O) OR11, C (O) NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general (I)

en la que 5 R1 representa (i) un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) -R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR7-SO2-R11 , ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o 10 (ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11 , ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo, o 15 (iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) -R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, R2 representa (i) hidrógeno, 20 (ii) hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C (O) OR11, -C (O) OH, -C (O) NR7R8, -C (S) NR7R8, -NR7R8 , -NR6-C (O) -R11, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11, o (iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o 25 (iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6, R3 representa 30 un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso él mismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C (O) OR11, C (O) NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, R4 representa hidrógeno, -SO2R11, -C (O) R11, -C (O) OR11, -C (O) NR7R8, -C (S) OR11, -C (S) NR7R8 o -R11 , X, Y independientemente entre sí, representan -O- o el grupo -NR5-, A representa 35 (i) un enlace, o (ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C (O) -R11 , -C (O) NR7R8, -NR6-C (O) -OR11, -NR6-C (O) -NR7R8, -NR6-SO2-R11 ,

ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, n representa 1-6, R5 representa

(i) hidrógeno,

(ii) un radical alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo, o

(iii) -C (O) -alquilo de (C1-C6) , -C (O) -fenilo, o -C (O) -bencilo, estando (ii) y (iii) opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, —CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3

o, si X representa -NR5-, alternativamente X, R1 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno, contiene uno o más heteroátomos adicionales, está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C (O) R11, -SO2R11, halógeno o el grupo -NR8R9, opcionalmente contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -C (O) -, R6 representa hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, R7 y R8 representan, independientemente entre sí,

(i) hidrógeno y/o

(ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8 y/o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo,

están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno, contiene 1 ó 2 heteroátomos más y que puede estar mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R9 y R10 independientemente entre sí, representan hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6 que está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, R11

representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso, opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que R1 representa

(i) un anillo arilo o hetaroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C (O) R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C (O) R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o

(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C (O) OR11, -C (O) OH, -C (O) NR7R8 o un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3. -OCF3 o -NR7R8, R3 representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo cicloalquilo de C3-C7, opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C (O) OR11, -C (O) NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, R4 representa hidrógeno, -SO2R11, -C (O) OR11, -C (O) NR7R8, X representa el grupo -NR5-, Y representa -O- o el grupo NR5, A representa

(i) un enlace o

(ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -C (O) NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,

n representa 1-5, R5 representa hidrógeno, un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o -C (O) -alquilo de (C1-C6) , en cada caso están opcionalmente mono-o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R7 y R8 independientemente entre sí, representan

(i) hidrógeno y/o

(ii) un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 y/o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo,

están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R11

representa un anillo alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 representa

(i) un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C (O) -R11, ciano, alquilo de C1-C6, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o

(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8. y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

4. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C (O) OR11, -C (O) OH o un radical alcoxi de C1-C6, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

5. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 representa un radical alquilo de C1-C3 y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

6. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C (O) OR11,

y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

7. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R4 representa hidrógeno, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

8. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, en los que A representa un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

9. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, en los que X representa -NH-, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

10. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 9, en los que Y representa -O- o -NH-, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

11. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R7 y R8 independientemente entre sí, representan un radical alquilo de C1-C6, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

12. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que n representa 1-4, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

13. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I) , en los que R1 representa

(i) un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C (O) -R11, ciano, alquilo de C1-C6, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o

(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8. R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C (O) OR11, -C (O) OH, o un radical alcoxi de C1-C6, R3 representa un radical alquilo de C1-C6, R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C (O) OR11, representa -NH-, Y representa -O-, o -NH-, A representa un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico, n representa 1-4, R6 representa hidrógeno, R7 y R8 representan un radical alquilo de C1-C6, R11

representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo fenilo, en cada caso opcionalmente él mismo sustituido con nitro, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.

14. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa que hace reaccionar intermedios según la fórmula (II) con compuestos R1-XH, en los que R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.

15. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa que hace reaccionar quinazolinas de la fórmula (VII) con los intermedios de la fórmula (IV) , en los que R1, R2, R3 y X, Y, 10 A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.

16. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas a) iminar intermedios de la fórmula (VIII) en el centro de azufre y subsiguientemente 15 b) oxidar a la sulfoximina en la que R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 16, para la preparación de compuestos con R4 igual a hidrógeno, caracterizado por la eliminación subsiguiente de R4 no igual a hidrógeno.

18. Procedimiento de preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas

a) oxidar intermedios de la fórmula (VIII) al sulfóxido correspondiente y subsiguientemente b) formar la sulfoximina en la que R1, R2, R3, R4 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13.

19. Intermedios de la fórmula (II) :

en la que R2, R3 e Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.

20. Intermedios de la fórmula (IV) :

en la que R4 no es igual a hidrógeno, R3, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y LG es halógeno o un grupo mesilato, tosilato o triflato.

21. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamentos.

22. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.

23. Formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13.

 

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