Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP.

Conjugado de un ligador o un derivado del mismo con una o varias moléculas de principio activo,

en donde la molécula de principio activo es un inhibidor de la proteína del huso de quinesina, que está unido con el ligador a través de un enlazador L, en donde el inhibidor de la proteína del huso de quinesina presenta la siguiente fórmula (IIa):

**(Ver fórmula)**

en donde

X1 representa N, X2 representa N y X3 representa C; o

X1 representa CH o CF, X2 representa C y X3 representa N; o

X1 representa NH, X2 representa C y X3 representa C; o

X1 representa CH, X2 representa N y X3 representa C;

(en donde preferentemente X1 representa CH, X2 representa C y X3 representa N);

R1 representa H, -L-

1, -MOD o -(CH2)0-3Z, en donde Z representa -H, -NHY3, -OY3, -SY3, halógeno, -CO-NY1Y2 o -CO-OY3,

en donde Y1 e Y2 representan, de modo independiente entre sí, H, NH2, -(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z' o -CH(CH2W)Z' e Y3 representa H o -(CH2)0-3Z', en donde Z' representa H, NH2, SO3H, COOH, -NH-CO-CH2-CH2-CH(NH2)COOH o -(CO-NH-CHY4)1-3COOH; en donde W representa H u OH,

en donde Y4 representa, de modo independiente entre sí, alquilo C1-6 lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH2 o arilo dado el caso sustituido con -NH2 o bencilo;

R2 representa -L-

1, H, -MOD, -CO-CHY4-NHY5 o -(CH2)0-3Z o R2 y R4 representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH2-CHR10- o -CHR10-CH2-, en donde R10 representa L-

1, H, NH2, SO3H, COOH, SH u OH; en donde Z representa -H, halógeno, -OY3, -SY3, NHY3, -CO-NY1Y2 o -CO-OY3,

en donde Y1 e Y2 representan, de modo independiente entre sí, H, NH2 o -(CH2)0-3Z' e Y3 representa H o -(CH2)0- 3Z', en donde Z' representa H, SO3H, NH2 o COOH;

en donde Y4 representa, de modo independiente entre sí, alquilo C1-6 lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH2 o arilo dado el caso sustituido con -NH2 o bencilo e Y5 representa H o -CO-CHY6-NH2, en donde Y6 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado;

R4 representa -L-

1, H, -CO-CHY4-NHY5 o -(CH2)0-3Z,

en donde Z representa -H, halógeno, -OY3, -SY3, NHY3, -CO-NY1Y2 o -CO-OY3,

en donde Y1 e Y2 representan, de modo independiente entre sí, H, NH2 o -(CH2)0-3Z' e Y3 representa H o -(CH2)0- 3Z', en donde Z' representa H, SO3H, NH2 o COOH;

en donde Y4 representa, de modo independiente entre sí, alquilo C1-6 lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH2 o arilo dado el caso sustituido con -NH2 o bencilo e Y5 representa H o -CO-CHY6-NH2, en donde Y6 representa alquilo C1-6 lineal o ramificado;

o R2 y R4 representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH2-CHR10- o -CHR10-CH2-, en donde R10 representa L-

1, H, NH2, SO3H, COOH, SH u OH;

A representa CO, SO, SO2, SO2NH o CNNH;

R3 representa -L-

1, -MOD o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo dado el caso sustituidos, con preferencia -L-

1 o un grupo alquilo C1-10, arilo C6-10 o aralquilo C6-10, heteroalquilo C5-10, alquil C1-10-O-arilo C6-10 o heterocicloalquilo C5-10, que puede estar sustituido con 1-3 grupos -OH, 1-3 átomos de halógeno, 1-3 grupos alquilo halogenados (que presentan, en cada caso, 1-3 átomos de halógeno), 1-3 grupos Oalquilo, 1-3 grupos -SH, 1-3 grupos -S-alquilo, 1-3 grupos -O-CO-alquilo, 1-3 grupos -O-CO-NH-alquilo, 1-3 grupos -NH-CO-alquilo, 1-3 grupos -NH-CO-NH-alquilo, 1-3 grupos -S(O)n-alquilo, 1-3 grupos -SO2-NH-alquilo, 1-3 grupos -NH-alquilo, 1-3 grupos -N(alquilo)2, 1-3 grupos -NH2 o 1-3 grupos -(CH2)0-3Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY3, -SY3, -NHY3, -CO-NY1Y2 o -CO-OY3, donde Y1 e Y2 representan, de modo independiente entre sí, H, NH2 o -(CH2)0-3Z' e Y3 representa H, -(CH2)0-3-CH(NHCOCH3)Z', -(CH2)0-3-CH(NH2)Z' o -(CH2)0-3Z', en donde Z' representa H, SO3H, NH2 o COOH, (en donde "alquilo" es preferentemente alquilo C1-10);

R5 representa -L-

1, H, NH2, NO2, halógeno (en especial F, Cl, Br), -CN, CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, SH o -(CH2)0- 3Z, en donde Z representa -H, -OY3, -SY3, halógeno, NHY3, -CO-NY1Y2 o -CO-OY3,

en donde Y1 e Y2 representan, de modo independiente entre sí, H, NH2 o -(CH2)0-3Z' e Y3 representa H o -(CH2)0- 3Z', en donde Z' representa H, SO3H, NH2 o COOH;

R6 y R7 representan, de modo independiente entre sí, H, ciano, alquilo C1-10 (dado el caso fluorado), alquenilo C2- 10 (dado el caso fluorado), alquinilo C2-10 (dado el caso fluorado), hidroxi, NO2, NH2, COOH o halógeno (en especial F, Cl, Br),

R8 representa alquilo C1-10 (dado el caso fluorado), alquenilo C2-10 (dado el caso fluorado), alquinilo C2-10 (dado el caso fluorado), cicloalquilo C4-10 (dado el caso fluorado) o -(CH2)0-2-(HZ2), en donde HZ2 representa un heterociclo de 4 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con -OH, CO2H o NH2 o -L-

1;

en donde uno o ninguno de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 R5 , R8 y R10 representa -L-

1 o bien (en el caso de R8), L representa el enlazador y

1 representa el enlace con el ligador o bien su derivado,

R9 representa H, F, CH3, CF3, CH2F o CHF2;

en donde -MOD representa -(NR10)n-(G1)o-G2-H, en donde

R10 representa H o alquilo C1-C3;

G1 representa -NHCO-, -CONH- o

**(Ver fórmula)**

(en donde, cuando G1 representa -NHCO- o

**(Ver fórmula)**

R10 no es NH2);

n es 0 o 1;

o es 0 o 1; y G2 es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal y/o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar mono- o poliinterrumpido con uno o varios de los grupos -O-, -S-, -SO-, SO2, -NRY-, -NRYCO- , CONRY-, -NRYNRY-, -SO2NRyNRy-, -CONRyNRy-, (en donde Ry representa H, fenilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, que en cada caso pueden estar interrumpidos con NHCONH2, -COOH, -OH, -NH2, NH-CNNH2, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico), -CO-, -CRx=N-O- (en donde Rx representa H, alquilo C1-C3 o fenilo), en donde la cadena hidrocarbonada incluyendo las cadenas laterales, siempre que existan, puede estar sustituido con -NHCONH2, -COOH, -OH, -NH2, NH-CNNH2, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico, en donde el grupo -MOD presenta preferentemente al menos un grupo -COOH;