DERIVADOS DE PIPERIDINA Y DE PIPERAZINA COMO ANTAGONISTAS DEL P2X3.

Un compuesto de fórmula I:

en donde

R1 es -C (=S) CH3, piridilo,

pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilo, furilcarbonilo, acetilo o carbamoilo; R2a y R2b son independientemente entre sí, H, metilo o etilo; R3 es H ó metilo;

Y es un enlace, - (CR4R5) n- ó -CR4=CR5- ; en donde R4 y R5 son cada uno independientemente entre sí, H ó metilo, yn es 1 ó 2; X es N ó CH; A es oxazolilo, tiazolilo o furanilo; R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente entre sí, H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, alquiltio, alquiltio-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquilo de 1 al 6 átomos de carbono) amino-alquilo de 1 al 6 átomos de carbono, morfolinilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 4-metil-piperazinil-metilo, trifluorometilo, piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo, o bencilo; en donde el tíofenilo, el fenilo y el bencilo están substituidos con 0-3 alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N, Y es un enlace y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en dicho oxazol-5-ilo no está substituido con propilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 en dicho oxazol-5-ilo está substituido con fenilo substituido y el átomo de carbono de la posición 4 de dicho oxazol-5-ilo no está substituido con fenilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 está substituido con fenilo sin substituir o substituido.

Derivados de piperidina y de piperazina como antagonistas del P2X3

Esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a los P2X3 antagonistas utilizables para el tratamiento de enfermedades genitourinarias, gastrointestinales, respiratorias, y relacionadas con el dolor, condiciones, y trastornos.

La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: el almacenamiento de la orina y el vaciado de la orina. Este proceso abarca dos fases principales: (1) , la vejiga que se llena progresivamente hasta que la tensión sobre sus paredes alcanza un valor superior al nivel del umbral, y (2) , tiene lugar un reflejo nervioso llamado reflejo de micción, el cual vacía la vejiga, o si esto falla, por lo menos ocasiona un consciente deseo de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, puede ser inhibido o mediado mediante centros de la corteza cerebral o del cerebro.

Las purinas, que actúan vía extracelular sobre los purinoreceptores, han sido implicadas como teniendo una variedad de papeles fisiológicos y patológicos (véase, Burnstock, Drug Dev. Res. (1993) 28: 195-206) . El ATP, y con menos extensión, la adenosina, puede estimular los extremos nerviosos sensoriales, dando como resultado un intenso dolor y un pronunciado aumento de la descarga nerviosa sensorial. Los receptores del ATP han sido clasificados en dos familias principales, los P2Y y los P2X-purinoreceptores, sobre la base de una estructura molecular, un mecanismo de transducción y una caracterización farmacológica. Los P2Y- purinoreceptores son receptores acoplados a la proteína G, mientras que los P2X-purinoreceptores son una familia de canales catiónicos con un puente de ATP. Los receptores de purina fijos, en particular los receptores P2X, son conocidos por formar homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha han sido clonados cDNAs para varios subtipos de receptores P2X, incluyendo seis receptores homoméricos P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7 ; y tres receptores heteroméricos, P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (véase por ejemplo, Chen et al; Nature (1995) 377: 428-31; Lewis et al., Nature (1995) 377: 432-35; y Burnstock, Neuropharmacol. (1997) 36: 1127- 31) . La estructura y el mapa cromosómico de la subunidad del receptor genómico P2X del ratón, han sido descritos también (Souslova et al., Gene (1997) 195: 101-11) . In vitro, la co-expresión de las subunidades receptoras P2X2 y P2X3 es necesaria para producir ATP puenteados corrientes con las propiedades vistas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al., supra) .

Las subunidades del receptor P2X se encuentran sobre los aferentes en el urotelio de las vejigas de los roedores y de los humanos. Existen datos que sugieren que el ATP puede ser liberado de las celulas epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria u otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J., Anatomy (1999) 194: 33542; y Ferguson et al., J.Physiol. (1997) 505: 503-11) . El ATP liberado de esta manera puede jugar un papel en la transmisión de información a las neuronas sensibles localizadas en los componentes subepiteliales, por ejemplo la propia lámina suburotelial (Navasivayam et al., BJU Intl. (1999) 84: 854-60) . Los receptores P2X han sido estudiados en un cierto número de neuronas, incluyendo las neuronas sensoriales simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas, y neuronas centrales (Zhong et al., Br. J. Pharmacol. (1998) 125: 771-81) . Estos estudios indicaron que los receptores purinérgicos juegan un papel en la neurotransmisión aferente a partir de la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de los trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones genitourinarias.

Una reciente evidencia sugiere también un papel del ATP endógeno y de los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en el ratón (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. (1999) 128: 1497-504) . La activación inducida por el ATP, de los receptores P2X en los terminales nerviosos de los ganglios de la raiz dorsal en la médula espinal, se ha demostrado que estimula la liberación del glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu and MacDermott, Nature (1997) 389:749-53) . Los receptores P2X3 han sido identificados en las neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature (1997) 387: 505-08) . El ATP liberado de las celulas dañadas puede conducir así a un dolor por la activación de los P"X3 y/o los P2X2/3 conteniendo receptores en los finales nerviosos sensoriales nociceptores. Esto está de acuerdo con la inducción del dolor por el ATP aplicado intradermicamente en el modelo humano a base de ampollas (Bleehen, Br J Pharmacol (1978) 62: 573-77) . Se ha demostrado que los antagonistas del P2X son analgésicos en los modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (1994) 350: 618-25) . Esta evidencia sugiere que los P2X2 y los P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 son expresados en el colon humano, y se expresan a niveles más altos en el colon inflamado que en el colon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol Mot (2001) 13: 365-69) . Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino, y la iniciación de contracciones reflejas (Bian et al., J. Physiol (2003) 551.1: 309-22) , y han vinculado esto a la colitis (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G 647-57) .

Inge Brouns et al., (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) descubrieron que los receptores P2X3 se expresan en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB) , implicando el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección del pO2 en los NEB pulmonares (Rong et al., J. Neurosci (2003) 23 (36) : 11315-21) .

En consecuencia existe una necesidad de disponer de compuestos que actúan como moduladores de los receptores P2X, incluyendo los antagonistas de los receptores P2X3. La presente invención satisface esta necesidad así como también otras.

en donde

R1 es -C (=S) CH3, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilo, furilcarbonilo, acetilo o carbamoilo; R2a y R2b son independientemente entre sí, H, metilo o etilo; 15 R3 es H ó metilo; Y es un enlace, - (CR4R5) n- ó -CR4=CR5- ; en donde R4 y R5-son cada uno independientemente entre sí, H ó metilo, yn es 1 ó 2; X es N ó CH; A es oxazolilo, tiazolilo o furanilo;

R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente entre sí, H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, alquiltio, alquiltio-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, morfoliniloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 4-metil-piperazinil-metilo, trifluorometilo, piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo, o bencilo; en donde el tiofenilo, el fenilo y el bencilo están substituidos con 0-3

alquilos de 1 a a 6 átomos de carbono, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N, Y es un enlace y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en dicho oxazol-5-ilo no está substituido con propilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 en dicho oxazol-5-ilo está substituido con fenilo substituido y el átomo de carbono de la posición 4 de dicho oxazol-5-ilo no está substituido con fenilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 está substituido con fenilo sin substituir o substituido.

Los compuestos de fórmula I son útiles moduladores de la actividad del receptor P2X3.

Otro aspecto de la invención es una formulación para el tratamiento de trastornos genitourinarias como respuesta a los moduladores del P2X3, el cual procedimiento comprende la administración a un individuo en necesidad del mismo, de un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es una formulación para el tratamiento de trastornos gastrointestinales como respuesta a los moduladores del P2X3, el cual tratamiento comprende la administración... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde

R1 es -C (=S) CH3, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furilo, furilcarbonilo, acetilo o carbamoilo; R2a y R2b son independientemente entre sí, H, metilo o etilo; R3 es H ó metilo;

Y es un enlace, - (CR4R5) n- ó -CR4=CR5- ; en donde R4 y R5 son cada uno independientemente entre sí, H ó metilo, yn es 1 ó 2; X es N ó CH; A es oxazolilo, tiazolilo o furanilo; R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente entre sí, H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, alquiltio, alquiltio-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquilo de 1 al 6 átomos de carbono) amino-alquilo de 1 al 6 átomos de carbono, morfolinilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 4-metil-piperazinil-metilo, trifluorometilo, piridilo, tetrazolilo, tiofenilo, fenilo, bifenilo, o bencilo; en donde el tíofenilo, el fenilo y el bencilo están substituidos con 0-3 alquilos de 1 a 6 átomos de carbono, halo, sulfonamido, trifluorometilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en donde, cuando R1 es pirimidin-2-ilo, X es N, Y es un enlace y A es oxazol-5-ilo, el átomo de carbono en la posición 4 en dicho oxazol-5-ilo no está substituido con propilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 en dicho oxazol-5-ilo está substituido con fenilo substituido y el átomo de carbono de la posición 4 de dicho oxazol-5-ilo no está substituido con fenilo cuando el átomo de carbono de la posición 2 está substituido con fenilo sin substituir o substituido.

30 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es un enlace.

3. El empleo de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que es sensible a un modulador de P2X3.

35 4. El empleo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno es un trastorno genitourinario, un trastorno respiratorio o un dolor que es sensible a un modulador de P2X3.

5. Una composición que comprende (a) un excipiente farmacéuticamente aceptable, y (b) un compuesto de la reivindicación 1. 40