Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6,

alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo, heteroarilo,aralquilo y alquil-C1-4heteroarilo; en el que arilo o heteroarilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, seencuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que están seleccionados de forma independienteentre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro,amino, (alquilamino C1-4) y di(alquil C1-4) amino:

R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en ORA, NRARB, SRA y -SO2-RA; en la que RA y RB estánseleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo, heteroarilo y -CCR4;R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, alquilo C1-4NRCRD, alquilo C1-4halogenado, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo; en las que arilo o heteroarilo se encuentrasustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi,carboxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino,(alquilaminoC1-4) y di(alquilC1-4)amino; y en la que RC y RD están seleccionados cada uno de forma independienteentre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente en el que el término "heteroarilo" indica cualquierestructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo queestá seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que contiene de manera opcional de uno a tresheteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en O, N y S; o unaestructura de anillo aromático bicíclico de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomoseleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que contiene de manera opcional de uno a cuatroheteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en O, N y S.

Derivados de oxa-esteroides como moduladores selectivos del receptor de progesterona.

Campo de la invención

La presente invención está destinada a nuevos derivados de 7-oxa-estra-4, 9-dieno-3, 17-diona, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades moduladas por al menos un receptor de progesterona o glucocorticoide. Más particularmente, los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero sin limitarse a, amenorrea secundaria: hemorragia disfuncional; leiomiomata uterina; endometriosis; síndrome del ovario poli-quístico; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa por vía oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X. Los compuestos de la presente invención además son útiles como anticonceptivos y para la minimización de los efectos secundarios de la hemorragia del ciclo menstrual (por ejemplo, para el tratamiento del síndrome pre-menstrual) y para la anticoncepción.

Antecedentes de la invención

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de las proteínas de los genes. Los receptores de esteroides son un sub-grupo de estos receptores, que incluyen los receptores de progesterona (PR) , los receptores de andrógeno (AR) , los receptores de estrógeno (ER) , los receptores de glucocorticoide (GR) y los receptores de mineralocorticoide. La regulación de un gen por medio de dichos factores requiere el receptor intracelular y los correspondientes ligandos, que presenta la capacidad de unirse de forma selectiva al receptor de forma que la transcripción genética se vea afectada.

Se sabe que los modulares del receptor de progesterona (progestágenos) juegan un papel importante en el desarrollo mamario y en la homeostasis. Se sabe que la progesterona es necesaria para el desarrollo de las glándulas mamarias, la ovulación y al mantenimiento del embarazo. Actualmente, los antagonistas y agonistas de progestágeno esteroidal se encuentran clínicamente aprobados para la anticoncepción, la terapia de sustitución de hormonas (HRT) y el aborto terapéutico. Además, existe una buena evidencia pre-clínica y clínica en cuanto al valor de los antagonistas de progestágeno para el tratamiento de la endometriosis, leiomiomata uterina (fibroides) , metrorragia funcional y cáncer de mama.

Se ha comprobado que los progestágenos esterodiales actuales son bastante seguros y se toleran bien. En algunas ocasiones, no obstante, se han documentados efectos secundarios (por ejemplo, mastalgia, cefaleas, depresión y aumento de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroidales, bien solos o en combinación con compuestos estrogénicos.

Los ligandosesteroidales para un receptor con frecuencia muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroidales. A modo de ejemplo, muchos progestágenos también se unen al receptor de glucocorticoide. Los progestágenos no esteroidales no presentan similitud molecular con los esteroides y, por tanto, también cabe esperar diferentes en las propiedades físico-químicas, parámetros fármaco-cinéticos (PK) , distribución tisular (por ejemplo, CNS frente a periférica) y, de manera más importante, los progestágenos no esteroidales pueden no mostrar/mostrar menos reactividad cruzada que otros receptores esteroidales. Por tanto, los progestágenos no esteroidales surgen como actores principales en farmacología reproductiva en un futuro previsible.

Se sabe que el receptor de progesterona existió en dos formas, la isoforma del receptor de progesterona de longitud completa (PR-B) y su contra-parte más corta (PR-A) . Recientemente, se han llevado a cabo estudios intensos sobre la eliminación progresiva del receptor de progesterona en ratón (PRKO, pérdida de las formas A-y B-de los receptores) , eliminación progresiva en ratón de manera específica para la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO) . Se han descubierto diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios de fisiología en términos de fertilidad, receptividad uterina de ovulación, proliferación uterina, proliferación de glándula mamaria, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos proporcionaron percepciones para los químicos de síntesis no solo desde el punto de vista de la construcción del modulador de receptor de progesterona selectivo (SPRM) sino también del modulador del receptor de progesterona selectivo PR-A y PR-B.

La progesterona juega un papel importante en la salud reproductiva y en el desarrollo de funciones. Sus efectos, por ejemplo, sobre el útero, mama, cuello uterino y unidad pituitaria del hipotálamo han sido bien establecidos. Las acciones de la progesterona así como de los antagonistas de progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR) . En las células diana, la progesterona produce un cambio brusco en la confirmación de que la PR se encuentra asociada con la transformación de PR desde una forma que no se une a ADN hasta una que se une a ADN. Esta transformación viene acompañada de una pérdida de proteínas asociada a choque térmico y dimerización. Posteriormente, el dímero de PR se une a secuencias de ADN específicas dentro de la región de promotor de la progesterona responsable de los genes. Se piensa que el PR unida a agonista activa la transcripción mediante la asociación con co-activadores, que actúan como factores de formación de puente entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. Esto viene seguido de aumentos en la tasa de transcripción lo que produce

En 1982, el descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona, se anunciaron el efecto antagonista del receptor de progesterona y los efectos antagonistas de la progesterona. Aunque los compuestos tal 5 como estrógenos y determinados inhibidores de enzima pueden evitar los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, el término "antiprogestágeno" se encuentra confinado a esos compuestos que se unen al receptor de progestágeno. Un informe del Institute of Medicine (Donalkson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editores; ClinicalApplications of Mifepristone (RU 486) and otherantiprogestins, Commiteeonantiprogestins: Assesingthescience, Institute of Medicine, NationalAcademyPress, 1993) , recoge un número de enfermedades 10 médicas relacionadas con el efecto del antiprogestágeno. Al la vista del papel pivotante que el progestágeno desempeña en la reproducción, no resulta sorprendente que los antiprogestágenos puedan jugar un papel en el control de la fertilidad, incluyendo la anticoncepción, inducción de menstruación y terminación médica del embarazo, pero existen otros muchos usos potenciales que vienen avalados por pequeños estudios clínicos y pre-clínicos, tales como el parto; tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides) , tratamiento de endometriosis; HRT; cáncer de mama;

anticoncepción masculina, etc.

Los efectos y usos de los agonistas de progesterona se han establecido correctamente. Además, recientemente se ha mostrado que determinados compuestos relacionados estructuralmente con los antiprogestágenos conocidos presentan actividad agonista en determinados sistemas biológicos (por ejemplo, el progestágeno clásico ejerce influencia sobre el útero de conejo inmaduro sensibilizado con estrógeno; consúltese, C. E. Cook et al.,

LifeSciences, 52, 155-162 (1993) ) . Dichos compuestos son agonistas parciales en sistemas de receptor derivado de células humanas, en los que se unen a un sitio diferente por un lado al sitio de progestágeno y por otro, al sitio de antiprogestágeno (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996) ) . De este modo la clase general de antiprogestágenos puede presentar sub-clases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Los compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona (agonistas) , ejercen una acción antagonista

de los citados efectos (antagonistas, antiprogestágenos) o exhiben efectos mixtos (agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos) , conocidos como modulares del receptor de progesterona (PRMs) , pueden resultar útiles en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad y trastornos. Se han usado los agonistas de PR en anticonceptivos femeninos y en terapia de la hormona pos-menopausica.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo, heteroarilo,

aralquilo y alquil-C1-4heteroarilo; en el que arilo o heteroarilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que están seleccionados de forma independiente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino: R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en ORA, NRARB, SRA y -SO2-RA; en la que RA y RB están

seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo, heteroarilo y -CC-R4; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, alquilo C1-4NRCRD, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo; en las que arilo o heteroarilo se encuentra

sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, (alquilaminoC1-4) y di (alquilC1-4) amino; y en la que RC y RD están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente en el que el término "heteroarilo" indica cualquier

estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo que está seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que contiene de manera opcional de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, que contiene de manera opcional de uno a cuatro

heteroátomos adicionales seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en O, N y S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo y heteroarilo; en el que arilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes están seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4fluorado, ciano, nitro, amino,

(alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino: R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en ORA, SRA y -SO2-RA; en las que RA está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y -CC-R4;

R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, alquilo C1-4NRCRD, alquilo C1-4 fluorado, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo; en el que arilo o heteroarilo se encuentra sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente entre halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4fluorado, ciano, nitro, amino, (alquilaminoC1-4) y di (alquilC14) amino; y en la que RC y RD están seleccionados cada uno de forma independiente entre el grupo que consiste en

hidrógeno y alquilo C1-4;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo se encuentra sustituido de manera opcional con un sustituyente que está seleccionado entre el grupo que consiste en

45 alcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-4) y di (alquil C1-4) amino: R2 es OH; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y -CC-R4; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4-OH, alquilo C1-3 fluorado, alquilo C1-3-Oalquilo C1-3, alquilo C1-4NRCRD, cicloalquilo C3-8, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el fenilo se

50 encuentra sustituido de manera opcional con uno a dos sustituyentes que están seleccionados de forma o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en 4-dimetilamino-fenilo y 4-metoxi-fenilo; R2 es OH; R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-CH2-CH3, -CH2=CH2, -CH2-CH2=CH2, -CCH, -CC-CH3 y- CCR4; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en t-butilo, -C (CH3) 2-OH, triflurometilo, metoxi-metilo, dimetilaminometilo-, ciclopropilo; fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 5difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo y 3-tienilo;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es 4-dimetilamino-fenilo; R2 es (S) -OH; R3 es -CCR4; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 5-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo y 3-tienilo;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es 4-dimetilamino-fenilo; R2 es (S) -OH; R3 es -CCR4; R4 está seleccionado entre el grupo que consiste en trifluorometilo, ciclopropilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo y 3-tienilo;

o una de sus sales o ésteres aceptables farmacéuticamente.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y el compuesto de la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica fabricada mezclando el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

9. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

10. El compuesto que se define en la reivindicación 1 para tratar un trastorno mediado por el receptor de glucocorticoide o progesterona.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de anticoncepción que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del compuesto de la reivindicación 1.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de progesterona está seleccionado entre el grupo que consiste en amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterina; endometriosis; síndrome del ovario poli-quístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos secundarios de la hemorragia del ciclo menstrual.

13. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoide está seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa por vía oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.

14. La composición definida en la reivindicación 7, para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de glucocorticoide o progesterona.

15. El uso del compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c) leiomiomata uterina; (d) endometriosis; (e) síndrome del ovario poliquístico; (f) carcinoma del endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j)