Derivados de fenilo como inhibidores de factor XA.

Compuestos seleccionados del grupo de 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida,

2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico-N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-amida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, N-[4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, N-[4- (2-oxo-azepan-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-acetamida, 2- (2, 1, 3-Benzotiadiazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1, 3-Benzodioxol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Indol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (2-Metil-benzimidazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Benzotiazol-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1H-Indazol-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1H-Indazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (2, 3-Dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Quinoxalin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-1H-pirazin-1-il) -fenil]-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-2- (2-clorofenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-2H-piridazin-2-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-1H-pirazin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperazin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-[1, 3]oxazinan-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-3H-tiazol-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-imidazolidin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-azepan-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-trifluormetil-4- (2-Aza-biciclo[

Derivados de fenilo como inhibidores de factor XA

La presente invención hace referencia a compuestos individuales según la reivindicación 1 comprendidos por la fórmula 1

donde D significa una cadena de alquileno de 3 a 4 miembros, saturada, total o parcialmente insaturada, en la cual 1 a 3 átomos de C pueden estar reemplazados por N y/o 1 a 2 átomos de C pueden estar reemplazados por 1 a 2 átomos de O y/o 1 a 2 átomos de S, en cuyo caso, sin embargo, se reemplazan a lo sumo hasta 3 átomos de C y en cuyo caso, adicionalmente, puede surgir una sustitución sencilla, doble o triple de la cadena de alquileno y/o de un nitrógeno que allí se encuentre por Hal, A, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, OR2, N (R2) 2, NO2, CN, COOR2, CON (R2) 2, NR2COA, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 y/o S (O) mA, y en cuyo caso un grupo CH2 también puede estar reemplazado, además, por un grupo C=O, R1 significa H, Hal, A, OR2, N (R2) 2, NO2, CN, COOR2, CON (R2) 2, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het o -[C (R3) ]n-cicloalquilo, R2 significa H, A, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het o -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, R3 significa H o A, W significa -C (R2) 2-, -[C (R2) 2]2-, -OC (R2) 2- o -NR2C (R2) 2-, X significa CONR2, CONR2C (R3) 2, -C (R3) 2NR2 o -C (R3) 2NR2C (R3) 2, Y significa alquileno, cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo, T significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual está mono-, di- o trisustituido por oxígeno de carbonilo y puede estar mono-, di- o trisustituido además por Hal, A, [C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, OR2, N (R2) 2, NO2, CN, COOR2, CON (R2) 2, NR2COA, NR2CON (R2) 2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 y/o S (O) mA, A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2 por átomos de O

o de S y/ o por grupos -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, OR3, N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2, S (O) mA, Het significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por oxígeno de carbonilo, Hal, A, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het1, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, OR2, N (R2) 2, NO2, CN, COOR2, CON (R2) 2, NR2COA, NR2CON (R2) 2, NR2SO2A COR2, SO2NR2 y/o S (O) mA, Het1 significa un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono-, di o trisustituido por oxígeno de carbonilo, Hal, A, OR2, N (R2) 2, NO2, CN, COOR2, CON (R2) 2, NR2COA, NR2CON (R2) 2, NR2SO2A, COR2, SO2NR2 y/o S (O) mA, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1 - o 2, m significa 0, 1 o 2,

así como a sus sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Es objeto de la presente invención encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellas que pueden usarse para la preparación de medicamentos.

Se encontró que los compuestos reivindicados de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas junto con una buena tolerancia. Principalmente muestran propiedades de inhibición del factor Xa y, por lo tanto, pueden emplearse para combatir y prevenir enfermedades tromboembólicas, como trombosis, infarto del miocardio, aterosclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina pectoris (de pecho) , restenosis después de angioplastia y claudicatio intermittens.

Los compuestos de la invención de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden ser además inhibidores de los factores de coagulación factor VIIa, factor IXa y trombina de la cascada de la coagulación sanguínea.

Los derivados aromáticos de amidina con efecto antitrombótico se conocen, por ejemplo, de las EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 o WO 00/71516. Las guanidinas cíclicas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas se describen, por ejemplo, en la WO 97/08165. Heterociclos aromáticos con factor Xa de actividad inhibitoria se conocen, por ejemplo, de la WO 96/10022. N-[ (aminoiminometil) -fenilalquil]-azaheterociclilamidas sustituidas como inhibidores de factor Xa se describen en WO 96/40679.

Otros inhibidores de factor Xa heterocíclicos también se describen en la WO 00/71510 A2.

El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos de la invención se atribuye al efecto inhibitorio frente a la proteasa de coagulación activada, conocida bajo el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serinaproteasas activadas como el factor VIIa, el factor IXa o trombina.

El factor Xa es una de las proteasas involucradas en el proceso complejo de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la conversión de la protrombina en trombina. La trombina disocia el fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales, después de entrecruzarse, contribuyen elementalmente a la formación del trombo. Una inhibición de la trombina puede, sin embargo, inhibir la formación de la fibrina involucrada en la formación del trombo.

La medición de la trombina puede efectuarse, por ejemplo, por el método de G. F . Cousins y colaboradores, en Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Una inhibición del factor Xa puede prevenir de este modo que se forme la trombina Los compuestos de la invención de la fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea inhibiendo el factor Xa y de esta forma inhiben la aparición de trombos.

La inhibición del factor Xa por parte de los compuestos de la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por métodos usuales in vitro o in vivo. Un método apropiado es descrito, por ejemplo! por J. Hauptmann y colaboradores, en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.

La medición del factor Xa puede efectuarse, por ejemplo, por el método de T. Hara y colaboradores, en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.

El factor de coagulación VIIa inicia la parte extrínseca de la cascada de la coagulación después de unirse al factor tisular y contribuye a la activación del factor X para dar el factor Xa. Una inhibición del factor VIIa previene de esta manera la aparición del factor Xa y, con esto, la posterior formación de la trombina.

La inhibición del factor VIIa por parte de los compuestos de la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por métodos usuales in vitro o in vivo. Un método usual para la medición de la inhibición del factor VIIa es descrito, por ejemplo, por H. F. Ronning y colaboradores, en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.

El factor de coagulación IXa se genera en la cascada intrínseca de la coagulación y participa igualmente en la activación del factor X para dar el factor Xa. Una inhibición del factor IXa puede prevenir, por lo tanto, la formación del factor Xa de un modo diferente.

La inhibición del factor lXa por parte de los compuestos de la presente invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden determinarse por métodos convencionales in vitro o in vivo. Un método

apropiado es descrito, por ejemplo, por J. Chang y colaboradores, en Journal of Biological Chemistr y 1998, 273, 12089-12094.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para el tratamiento de tumores, patologías tumorales y/o metástasis tumorales.

Una correlación entre el factor tisular TF / factor VIla y el desarrollo de diversos tipos de cáncer ha sido indicada por T. Taniguchi y N.R. Lemoine en Biomed. Health Res. (2000) , 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer) , 57

59.

Las publicaciones presentadas a continuación describen una acción antitumoral de los inhibidores de TF-VII y del factor Xa en el caso de diversos tipos de tumores:

K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999) ;

B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998) ;

M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

1. Compuestos seleccionados del grupo de 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico-N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-amida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, N-[4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, N-[4- (2-oxo-azepan-1-il) -3-metil-fenil]-amida de ácido 2- (isoquinolin-7-iloxi) -pentanoico, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-acetamida, 2- (2, 1, 3-Benzotiadiazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1, 3-Benzodioxol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Indol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (2-Metil-benzimidazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Benzotiazol-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1H-Indazol-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (1H-Indazol-5-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (2, 3-Dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metil-fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Quinoxalin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -3-metilfenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (Isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-1H-pirazin-1-il) -fenil]-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-2- (2-clorofenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-2H-piridazin-2-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-1H-pirazin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperazin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-[1, 3]oxazinan-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-3H-tiazol-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-imidazolidin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-azepan-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-trifluormetil-4- (2-Aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-propionamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-hexanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-hexanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-cloro-4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-hexanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-4-metilpentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-4-metilpentanamida, clorhidrato, ESI 461; 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, (R) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4, 4-dimetil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-metil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-cloro-4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-butiramida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[2-fluor-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[2-metil-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-cloro-4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-trifluormetil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-iloxi) -N-[3-trifluormetil-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-pentanamida, 2- (1-Amino-isoquinolin-7-ilamino) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, (S) -2- (1-Amino-isoquinolin-7-ilamino) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (8-Oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (8-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalin-2-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (8-Oxo-5, 6, 7, 8- tetrahidro-naftalin-2-iloxi) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2- (2- fluorfenil) -acetamida, 2- (Quinolin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Quinolin-6-ilamino) -N-[4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Quinolin-6-ilamino) -N-[3-metil-4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil]-2-fenil-acetamida, 2- (Isoquinolin-7-ilamino) -N-[4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-1H-indazol-5-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-benzo[d]isotiazol-5-ilamino) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-2- (2-fluorfenil) -acetamida, 2- (3-Amino-benzo[c]isotiazol-5-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-benzo[d]isotiazol-5-iloxi) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-1H-indazol-5-ilamino) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, 2- (3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-ilamino) -N-[4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil]-4-metil-pentanamida, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

3. Uso de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, aterosclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis posterior a angioplastia, claudicatio intermittens, migrañas, tumores, patologías tumorales y/o metástasis tumorales.