Derivados de ciclohexil-1,4-diamina sustituidos con heteroarilo.

Derivados de ciclohexil-1,4-diamina sustituidos de fórmula general I

donde

R1 y R2 representan,

independientemente entre sí, H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado,

ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada casosustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso

sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos con heteroarilo La presente invención se refiere a derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos, a procedimientos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos para producir medicamentos.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides-μ clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de los dolores severos a muy severos y tienen gran importancia en el tratamiento del dolor. Sin embargo, además de influir en el receptor opiode-μ, puede resultar ventajoso influir también en otros receptores opioides, en particular en el receptor ORL-1, ya que los opioides-μ puros también presentan efectos secundarios no deseables, como estreñimiento y depresión respiratoria, y además pueden producir dependencia. Los receptores opioides 8, K y ORL-1 también intervienen en eventos de dolor (Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476, en: Analgesics - From Chemistr y and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002) .

También es sabido que la influencia en la reabsorción de la serotonina y/o la noradrenalina puede tener consecuencias positivas en el espectro de los efectos y efectos secundarios de los opioides (por ejemplo el tramadol, véase Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 en: Analgesics - From Chemistr y and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002) .

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En el artículo de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar una función. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la alimentación, influencia en agonistas-I como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, metabolismo electrolítico, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria) . También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

En el estado actual de la técnica (WO 02090317) se conocen compuestos estructuralmente similares con afinidad por el receptor ORL-1. Hasta la fecha no se ha descrito ninguna influencia de esta clase de estructura en la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina.

El documento EP-A 1 323 710 también describe compuestos estructuralmente comparables, pero ningún grupo correspondiente al grupo R4 en la fórmula (I) está unido directa o indirectamente a A. El documento EP-A 1 323 710 no indica en qué medida estos compuestos siguen siendo o pueden seguir siendo farmacológicamente activos.

El objeto de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema receptor opioide y, en consecuencia, que fueran adecuados como medicamentos, en particular para el tratamiento de diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica o para ser utilizados en las indicaciones mencionadas en éste. Los compuestos también debían influir en la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina.

Así, el objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos de fórmula general I donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2) 3-6,

donde R10 es H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ; C (O) fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo (C1-5) , en cada caso sustituido o no sustituido;

R3 representa alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-3) ;

A representa heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

B representa (CH2) m, siendo m = 0, 1; SO2, O, S, C (O) , C (S) ;

R4 representa heteroarilo o arilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o un grupo heteroarilo o arilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, enlazado a través de una cadena alquilo (C1-3) ;

en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Los compuestos según la invención muestran una buena unión al receptor μ y al receptor ORL-1, pero también a otros receptores opioides. Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos también son buenos inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina. Por consiguiente, también son adecuados para el tratamiento de depresiones y/o bulimia y/o anorexia y/o catalepsia y/o como ansiolíticos y/o para aumentar la vigilancia y/o la libido.

En el sentido de esta invención, las expresiones “alquilo (C1-5) ” y “alquilo (C1-3) ” incluyen grupos hidrocarburo acíclicos, saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C o 1, 2 ó 3 átomos de C, respectivamente, es decir, alcanilos (C1-5) , alquenilos (C2-5) y alquinilos (C2-5) o alcanilos (C1-3) , alquenilos (C2-3) y alquinilos (C2-3) , respectivamente. Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-CºCH, -CºC-CH3) , 1, 1-dimetiletilo, 1, 1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y pentinilo.

Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo (C3-8) ” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo tratarse de hidrocarburos saturados o insaturados (pero no aromáticos) , sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos. En relación con “cicloalquilo”, el concepto... [Seguir leyendo]

1. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos de fórmula general I

donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C1-3) ;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2) 3-6; donde R10 es H;

alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo (C13) ; C (O) fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo (C1-5) , en cada caso sustituido o no sustituido;

R3 representa alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-3) ;

A representa heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

B representa (CH2) m, siendo m = 0, 1; SO2, O, S, C (O) , C (S) ;

R4 representa heteroarilo o arilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o un grupo heteroarilo o arilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, enlazado a través de una cadena alquilo (C1-3) ;

en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

2. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no 30ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2) 3-6; siendo R10 igual a H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple

o múltiple o no sustituido.

3. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 y R2

significan, independientemente entre sí, CH3 o H, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo, o R1 y R2 representan CH2CH2OCH2CH2, (CH2) 4, (CH2) 5 o (CH2) 6.

4. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C5-6) , fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-2) saturado no ramificado;

en particular R3 significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-2) saturado no ramificado.

5. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3 representa fenilo, fenetilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido.

6. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3 representa 4-metilbencilo, 2-metilbencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3fluorobencilo, 3-metilbencilo, 2-fluorobencilo, bencilo, fenetilo, fenilo, piridilo, tiofenilo y 3-fluorofenilo.

7. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque A representa pirrolilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrahidroisoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo y carbazolilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

8. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque A representa piridilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, tetrahidroisoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y furanilo.

9. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque B representa (CH2) m, siendo m = 0, 1; SO2, O, S.

10. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R4 representa fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, isoquinolinilo, ftalazina, benzo[1, 2, 5]tiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolinilo, carbazol, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, indazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo (C1-2) saturado no ramificado;

en particular R4 representa fenilo, bencilo, naftilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, benzotiazol, benzotriazol, quinolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

11. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R4 representa fenilo, pirazolilo o tiofenilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

12. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-11, del siguiente grupo:

(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]-amida de ácido 1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico,

(4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

(4-bencil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

(4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

N- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida,

2. (4-cloro-fenilsulfanil) -N- (4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil) -nicotinamida,

N- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexil) -2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -acetamida,

2. (4-cloro-fenilsulfanil) -N-[4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]-nicotinamida,

N- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida,

(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-3-carboxílico, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N- (4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) -2- (4-cloro-fenilsulfanil) -nicotinamida, (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, (4-bencil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N- (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) -2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -acetamida, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, (4-bencil-4-dimetilamino-ciclohexil) amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, N- (4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida, (4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]-amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, 2- (4-cloro-fenilsulfanil) -N-[4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]-nicotinamida, [4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N- (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida, [4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N- (4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida, [4-dimetilamino-4- (3-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, N-[4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]-2- (4-clorofenilsulfanil) -nicotinamida, 2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -N- (4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) acetamida, [4-dimetilamino-4- (3-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, N-[4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]-2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) acetamida, [4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4

carboxílico, [4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

(4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N-[4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]-2-fenoxinicotinamida, N-[4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]-2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) acetamida, N- (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) -2-fenoxinicotinamida, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 5- (tiofen-2-sulfonil) -4, 5, 6, 7-tetrahidroisoxazol[4, 5-c]piridin-3

carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4carboxílico, [4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, N- (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) -2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -acetamida, N-[4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]-2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) acetamida, [4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4- (2-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, 2- (4-cloro-fenilsulfanil) -N-[4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]-nicotinamida, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N-[4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]-2-fenoxinicotinamida, 2-fenoxi-N- (4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) nicotinamida, (4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-3-carboxílico, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 5- (3-trifluorometil-bencilsulfonil) -4, 5, 6, 7

tetrahidroisoxazol[4, 5-c]piridin-3-carboxílico, N-[4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]-2-fenoxinicotinamida, N-[4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]-2-fenoxinicotinamida, (4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-isoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-3-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4

carboxílico, [4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, (4-fenil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metil-isoxazol-4-carboxílico, (4-morfolin-4-il-4-fenilciclohexil) amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, N-[4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]-2-fenoxinicotinamida, N-[4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]-2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) acetamida, (4-azepan-1-il-4-bencilciclohexil) amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metil-isoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

(4-bencil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, (4-bencil-4-pirrolidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4

carboxílico, (4-azepan-1-il-4-bencilciclohexil) amida de ácido 1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4- (2-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, [4-dimetilamino-4- (3-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2

carboxílico, [4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, (4-dimetilamino-4-fenetilciclohexil) amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico, [4- (3-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2

carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (2-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2carboxílico, [4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2

carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2carboxílico, [4-dimetilamino-4- (4-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, (4-azepan-1-il-4-bencilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico, 2- (4-cloro-fenilsulfanil) -N-[4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]-nicotinamida, N-[4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]-2-fenoxinicotinamida, (4-bencil-4-piperidin-1-ilciclohexil) amida de ácido 5-bencilfuran-2-carboxílico, [4- (4-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico, N- (4-bencil-4-morfolin-4-ilciclohexil) -2- (4-cloro-fenilsulfanil) -nicotinamida, (4-bencil-4-dimetilaminociclohexil) amida de ácido 5- (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il) tiofen-2-carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4

carboxílico,

[4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 1- (4-clorofenil) -5-trifluorometil-1H-pirazol-4

carboxílico, N- (4-azepan-1-il-4-bencilciclohexil) -2-fenoxinicotinamida,

[4- (2-clorobencil) -4-dimetilaminociclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

N-[4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]-2-fenoxinicotinamida,

[4-dimetilamino-4- (4-fluorobencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metoxiisoxazol-4-carboxílico,

2- (4-cloro-fenilsulfanil) -N-[4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]-nicotinamida,

5 [4-dimetilamino-4- (2-metilbencil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

clorhidrato de [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4

carboxílico, diastereoisómero apolar,

clorhidrato de [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2-clorofenil) -5-metilisoxazol-4

carboxílico, diastereoisómero polar,

10 clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

diastereoisómero apolar,

clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 5-metil-2-fenil-2H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico,

diastereoisómero polar,

15 clorhidrato de [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4carboxílico, diastereoisómero apolar,

clorhidrato de [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4

carboxílico, diastereoisómero polar,

clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

diastereoisómero apolar,

20 clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metilisoxazol-4-carboxílico,

diastereoisómero polar,

clorhidrato de [4-dimetilamino-4- (3-fluorofenil) ciclohexil]amida de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico,

diastereoisómero apolar,

25 clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amidadiastereoisómero apolar, de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico,

clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) amida de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico,

diastereoisómero polar,

30 en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, de mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente

compatibles.

13. Procedimiento para la preparación de derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las

35 reivindicaciones 1-12, caracterizado porque las ciclohexano-1, 4-diaminas sustituidas se enlazan con ácidos carboxílicos de fórmula general II

añadiendo reactivos de acoplamiento o mediante activación del componente de ácido carboxílico, en particular mediante producción del cloruro de ácido.

14. Medicamento que contiene al menos un derivado de ciclohexil-1, 4-diamina sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes

fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos; y que en caso dado también

contiene aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

15. Derivados de ciclohexil-1, 4-diamina sustituidos según una de las reivindicaciones 1-12, en caso dado en forma de

5 racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales

fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de

solvatos, en particular de hidratos; para su utilización en el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo,

neuropático o crónico, en el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el

10 estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, abuso y/o

dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares,

hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la

conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o

15 como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la

modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento

de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia,

y/o para reducir el potencial de adicción a opioides.