Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos.

U compuesto de la fórmula I: **Fórmula**

en donde:

r, es 0,

1 ó 2;

Ar, es un grupo seleccionado de entre:**Fórmula**

R1, se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo, **Fórmula**

R1a es H, -alquilo C1-C6, -alquilenarilo C1-C3, -alquilenheteroarilo C1-C3, -cicloalquilo C3-C7, -CH(alquil C1-C4)OC(O)R1aa, alquilenmorfolina C0-6, **Fórmula**

R1aa es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR1abR1ac, ó -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab y R1ac son, de una formaindependiente, H

Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención, se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad antagonista del receptor de angiotensina II, del tipo 1 (AT1) y actividad de inhibición de neprilisina. La invención, se refiere, asimismo, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales tipos de compuesto, y a procedimientos que intermedian para preparar tales tipos de compuestos. La invención, encuentra utilidad en procedimientos de utilización de tales tipos de compuestos, para tratar enfermedades tales como la hipertensión.

ESTADO ACTUAL DE LA TÉCNICA

El objetivo de la terapia hipotensora, es la de reducir la presión sanguínea y de presenciar las complicaciones relacionadas con la hipertensión, tales como el infarto de miocardio, la apoplejía, y la enfermedad renal. Para los pacientes con hipertensión no complicada (es decir, sin factores de riesgos, daño en órganos diana, o enfermedad cardiovascular) , es espera que, reduciendo la presión sanguínea, se evitará el desarrollo de la las co-morbilidades cardiovasculares y renales, condiciones que existen al mismo tiempo que la condición primaria en el mismo paciente. Para estos pacientes con factores de riesgo o co-morbilidades existentes, el objeto terapéutico, es el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad co-mórbil y la reducción de la mortalidad.

Los médicos, prescriben, de una forma general, terapias farmacológicas para pacientes cuya presión sanguínea no puede controlarse de una forma apropiada, mediante modificaciones dietéticas y / o del estilo de vida. Las clases de terapéuticas usualmente utilizadas, actúan para promocionar la diuresis, la inhibición adrenérgica, o la vasodilatación. A menudo, se prescribe una combinación de fármacos, en dependencia de cuales co-morbilidades se encuentran presentes.

Existen cinco clases de fármacos usualmente utilizados para tratar la hipertensión: diuréticos, los cuales incluyen diuréticos semejantes a la tiazida, tales como la hidroclorotiazida, los diuréticos de bucle, tales como la furosamida, y los diuréticos ahorradores de potasio; los bloqueantes de receptores adrenérgicos 1, tales como el succinato de ( metoprolol y el carvedilol; los bloqueantes de los canales de calcio, la amlodipina; los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) , tales como el captopril, el benazepril, el enalapril, el enaprilato, el lisinopril, el quinapril, y el ramipril; y los antagonistas del receptor AT1, también conocidos como bloqueantes del receptor de angiotensina II, del tipo 1 (ARBs) , tales como el candesatam cilexetil, el eprosartan, el irbesartan, el losartan, el olmesatan medoxomil, el telmisartan, y el valsartan. Las combinaciones de estos fármacos, se administran, también, por ejemplo, como bloqueantes de los canales de calcio (amlodipina) y un inhibidor de la ACE (benazepril) , o un diurético (hidroclorotiazida) y un inhibidor de la ACE (enapril) . Todos estos fármacos, cuando se utilizan de una forma apropiada, son efectivos en el tratamiento de la hipertensión. No obstante, ambas, la eficacia y la tolerancia, deberían mejorarse adicionalmente, en lo nuevos fármacos que tienen como objetivo la hipertensión. A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de tratamientos, el nuevo servicio de la National Health Y Nutrition Examination Survey (NHANES) (Inspección Nacional de la salud e investigación de la nutrición) , ha demostrado el hecho de que, un porcentaje de aproximadamente un 50% de todos los pacientes tratados con hipertensión, realizan un control adecuado de la presión sanguínea. Adicionalmente, además, la reducida conformidad de los pacientes, debido a los problemas de la tolerancia con los tratamientos disponibles, reduce adicionalmente el éxito del tratamiento.

Adicionalmente, además, cada una de las clases principales de agentes antihipertensores, tiene algunos inconvenientes. Los diuréticos, pueden afectar de una forma adversa el metabolismo de los lípidos y de la glucosa, y se encuentran asociados con otros efectos laterales o secundarios, incluyendo a la hipotensión ortástica, la hipocalemia, y la hiperuricemia. Los betabloqueantes, pueden provocar fatiga, insomnio e impotencia; y algunos betabloqueantes, pueden también reducir la potencia cardíaca y la bradicardia, la cual puede ser no deseable en algunos pacientes. Los bloqueantes de los canales de calcio, se utilizan de una forma extensa, pero es deseable generalizada, pero uso es debatible, en cuanto a lo referente a que, con cuál efectividad estos fármacos reducen los eventos cardíacos, con relación a otro fármacos. Los inhibidores de la ACE, pueden provocar tos, y algunos efectos laterales o secundarios raros, incluyen a las erupciones (cutáneas) , al angiodema, a la hipercalemia y al fallo renal funcional. Los antagonistas de los receptores AT1, son igualmente efectivos como inhibidores de la ACE, pero sin el alto predominio frecuente de tos.

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3, 4, 24, 11) (NEP) , es una metalopeptidasa Zn2+ enlazada a la membrana endotelial, la cual se encuentra en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón, y la vasculatura periférica. La NEP, es responsable de la degradación y de la inactivación de un gran número de péptidos vasoactivos, tales como la bradiquinina circulante y los péptidos de angiotensina, así como los péptidos natriuréticos, teniendo, el último de éstos, algunos efectos secundarios, incluyendo a la vasodilatación y a la diuresis. Así, de este modo, la NEP, juega un importante rol interpretativo en la homeostasis de la presión sanguínea. Los inhibidores de la NEP, han sido estudiados como compuestos terapéuticos potenciales e incluyen al tiorían, al candoxatril, y al candoxatrilat. Adicionalmente, además, se han diseñado también compuestos, los cuales inhiben a ambas, la NEP y la ACE, y éstos incluyen al omapatrilat, al gempatrilat y al sampatrilat. Refiriéndose a éstos como inhibidores de la vasopeptidasa, estas clase de compuestos, se ha descrito por parte de Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9 (12) : 1665-1677.

Puede existir una oportunidad para incrementar la eficacia anti-hipertensora, combinando un antagonismo del receptor de AT1 y una inhibición de la NEP, tal y como se evidencia mediante las combinaciones de antagonista del receptor de la AT1 / combinaciones de inhibidores de la NEP, las cuales se encuentran descritas en el documento de patente internacional WO 9 213 564, concedida a Darrow et al. (Schering Corporation) ; el documento de patente estadounidense US 200 30 144 215, concedida a Ksander et al.; en el documento abstracto de Pu et al., presentado en el Canadian Cardiovascular Congress, Congreso cardiovacular Canadiense (Octubre del 2004) ; y en el trabajo de Gardiner et al. (2006) JPET 319:340-348; y en el documento de patente internacional WO 2007 / 045 663 (Novartis AG) , concedida a Glasspool et al.

Recientemente, en el documento de patente internacional WO 2007 / 056 546 (Novartis AG) , concedida a Feng et al., se han descrito complejos de un antagonista de los receptores de la AT1 y un compuesto inhibidor de la NEP, en donde, el compuesto antagonista de los receptores de la AT1, se encuentra unido, de una forma no covalente, a un inhibidor de la NEP, o en donde, el compuesto antagonista, se encuentra unido al compuesto inhibidor, mediante un catión.

A pesar de los avances realizados en el arte especializado de la técnica, permanece una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de una monoterapia altamente eficiente, con múltiples mecanismos de acción, la cual conduzca a niveles de control de la presión sanguínea, los cuales, actualmente, pueden únicamente lograrse mediante una terapia de combinación. Así, de este modo, si bien se conocen varios agentes hipotensores, y éstos se administran en varias combinaciones, sería altamente deseable, el proporcionar compuestos que tengan ambos, una actividad antagonista de los receptores de la AT1, y una actividad de inhibición de la NEP, en la misma molécula. Se espera que, los compuestos que tengan ambas de estas actividades, sean particularmente de utilidad como agentes terapéuticos, puesto que, éstos, exhibirían una actividad antihipertensora, mediante los modos independientes de acción, al mismo tiempo que tendrían una farmacocinética molecular individual.

Adicionalmente, además, se espera que, tales tipos de compuestos de doble acción, tenga utilidad... [Seguir leyendo]

1. U compuesto de la fórmula I:

en donde: r, es 0, 1 ó 2; Ar, es un grupo seleccionado de entre:

R1, se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -OCH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo, R1a es H, -alquilo C1-C6, -alquilenarilo C1-C3, -alquilenheteroarilo C1-C3, -cicloalquilo C3-C7, -CH (alquil C1C4) OC (O) R1aa, alquilenmorfolina C0-6, R1aa es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -NR1abR1ac, ó -CH (NH2) CH2COOCH3; R1ab y R1ac son, de una forma independiente, H,

- alquilo C1-6, ó bencilo, ó éstas se toman, conjuntamente, como - (CH2) 3-6-; R1b es R1c ó -NHC (O) R1c; R1c es -alquilo C1-6, -alquilen-C0-C6-O-R1ca, -alquilen C1-5-NR1cbR1cc, -alquilen C0-4-arilo, ó -alquilen C0-C4heteroarilo; R1ca es H, alquilo C1-6 arilo ó -alquilen-O-alquilo C1-6 ; R1cb y R1cc son, de una forma independiente, H ó –alquilo C1-6, ó éstas se toman conjuntamente como - (CH2) 2-O- (CH2) 2-ó - (CH2) 2-N[C (O) CH3]- (CH2) 2-; R1d es H, R1c, -C (O) R1c, ó -C (O) NHR1c; R1e es –alquilo C1-4, ó arilo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada una de las R2, se selecciona, de una forma independiente, de entre halo, -NO2, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -

NR2cR2d

cicloalquilo C3-7, -CN, -C (O) R2a, -alquilen-C0-5-OR2b, -alquilen-C0-, -alquilen C0-3-arilo, y -alquilen-C0-3heteroarilo; R2a es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -OR2b, ó -NR2cR2d; R2b es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ó – alquilenarilo C0-1; y R2c y R2d son, de una forma independiente, H, -alquilo C1-4, ó -alquilen C0-1-arilo; R2’ se selecciona de entre H y R2; R3 se selecciona de entre –alquilo C1-10, -alquenilo C2-10, -alquinilo C3-10, -alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7, -alquenilen C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquinilen C2-3-cicloalquilo C3-7, -alquilen-C0-5-NR3a-alquilen-C0-5-R3b, -alquilen-C0-5-O-alquilen C0-5-R3b, -alquilen C1-5-S-alquilen C1-5-R3b, y -alquilen C0-3-arilo; R3a es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, ó -alquilenC0-3-arilo; y R3b es H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquenilo C2-7, -alquinilo C2-4, ó arilo; X es -aquileno C1-12-, en donde, por lo menos una porción CH2, en el alquileno, se encuentra reemplazada con una porción -NR4a-C (O) -ó un -C (O) -NR4a, en donde, R4a es H, -OH, ó -alquilo C1-4; R5 se selecciona de entre alquilen C0-3-SR5a, -alquilen C0-3-C (O) NR5bR5c, -alquilen C0-3-NR5b-C (O) R5d, -NH-alquilen C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquilen C0-3P- (O) OR5eR5f, -alquilen C0-2-CHR5g-COOH, -alquilen C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH, y alquilen C0-3-S-SR5j; R5a es H ó -C (O) -R5aa; R5aa es -alquilo C1-6, -alquilen C0-6-cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-6-arilo, alquilen C0-6-heteroarilo, -alquilen C0-6-morfolina, -alquilen C0-6-piperazin-CH3, -CH[N (R5ab) 2]-aa, en donde, aa es una cadena lateral de aminoácidos, -2-pirrolidina -alquilC0-6-OR5ab, -O-alquilen C0-6arilo, -alquilen C1-2-OC (O) -alquiloC1-6, -alquilen C1-2-OC (O) -alquilen C0-6-arilo, ó -alquilen C1-2-OC (O) -O-alquilo C1-6; R5ab es, de una forma independiente, H ó -alquilo C1-6; R5b es H, -OH, -OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo, ó -OC (S) NR5bbR5bc; R5ba es H, -alquilo C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2O-arilo, ó -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc son, de una forma independiente, H ó -alquilo C1-4 ; R5c es H, -alquilo C1-6, ó -C (O) -R5ca; R5ca es H, -alquilo C1-6 , -cicloalquilo C3-7, arilo, ó heteroarilo; R5d es H, -alquilo C1-4, -alquilen C0-3-arilo, -NR5da-R5db, -CH2SH, ó -O-alquilo C1-6; R5aa y R5db son, de una forma independiente, H ó -alquilo C1-4; R5e, es H, -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo, -alquilen C1-3-heteroarilo, -cicloalquilo, , -CH (CH3) OC (O) R5ea, R5ea y R5ec

es -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C1-7, -NR5ebR5ec, ó -CH (NH2) CH2COOCH3; R5eb son, de una forma independiente, H, -alquilo C1-4, ó -alquilen C1-3-arilo, ó éstas se toman conjuntamente, como - (CH2) 3-6-; R5f es H, -alquilo C1-4, -alquilen C0-3 arilo, -alquilen C1-3-NR5faR5fb, ó -alquilen C1-3 (aril) -alquilen C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb son, de una forma independiente, H ó -alquilo C1-4; R5g es H, -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo, ó -CH2-O- (CH2) 2-OCH3; R5h es H ó -alquilo C1-4; y R5i es H, -alquilo C1-4, ó -alquilen C0-3-arilo; y R5j es -alquilo C1-6, arilo, ó -CH2CH (NH2) COOH; R6 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -CH2O (CH2) 2OCH3, -alquilen C0-6-O-6alquilo C1-6, -alquilen C0-3-arilo, alquilen C0-3-heteroarilo, y -alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7; y R7, es H, o ésta se toma conjuntamente con R6, para formar –-cicloalquilo C3-8; en donde, cada grupo –CH2-, en - (CH2) r-, se encuentra sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, independientemente seleccionados de entre –alquilo C1-4 y–fluoro; cada átomo de carbono, en la porción alquileno, en X, se encuentra opcionalmente sustituida con uno o más grupos R4b y un porción –CH2-en X, puede encontrarse reemplazada con un grupo seleccionado de entre -cicloalquileno C4-8, -CR4d=CH-, y -CH=CR4d-; R4b es alquilen C0-5-COOR4c, -alquilo C1-6, -alquilen C0-1-CONH2, -alquilen C1-2-OH, alquilen C0-3-cicloalquilo C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo, ó hidroxibencilo; R4c es H ó -alquilo C1-4; y R4d es -CH2-tiofeno ó fenilo; cada alquilo y cada arilo, en R1, R2, R2’, R3, y R5-6, se encuentra opcionalmente sustituido con 1 ó 7 átomos de fluoro; cada anillo, en Ar y cada arilo y heteroarilo, en R1, R2, R2’, R3, y R5-6, se encuentra opcionalmente sustituido con uno a 3 sustiuyentes independientemente seleccionados de entre -OH, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -S (O) -alquilo C1-6, -S (O) 2-alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6, y -N (alquilo C1-6) 2, en donde, cada alquilo, alquenilo y arilo, se encuentran opcionalmente sustitutitos por 1 a 5 átomos de fluoro;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, r, es 1.

3. El compuesto de la reivindicación1, en donde, Ar, es 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NH-SO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo, de una forma preferible, -COOH ó tetrazol-5-ilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde in R1 es -COOR1a, y R1a es -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo, -alquilen C1-3-heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilen C0-6-morfolina, 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, n es 0 ó n es 1 y R2 es –alquilo C1-6.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2’ es H ó -C (O) R2a, en donde R2a es -alquilo C1-6..

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R3 es -alquilo C1-10 ó -alquilen C0-5-O-alquilen C1-5-R3b, en donde, R3b es H.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde in X es -alquileno C1-2-, en donde, una porción -CH2-, en el alquileno, se encuentra reemplazada con una porción -NR4a-C (O) -ó -C (O) -NR4-, en donde, R4a se selecciona de entre H, -OH, y -alquilo C1-4 siendo X, de una forma preferible, -C (O) -NH-.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde; R5 es -alquilen C0-3-SR5a, -alquilen C0-3-C (O) NR5bR5c, -alquilenC0-3-NR5b-C- (O) R5d, -NH-alquilen C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquilen C0-3-P (O) OR5eR5f, -alquilen C0-2-CHR5g-COOH, ó -alquilen C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-COOH; en donde R5a es H, R5b es -OH, R5c es H, R5d es H, y R5e es H.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R5 es -alquilen C0-3-SR5a, -alquilen C0-3-C (O) NR5bR5c, -alquilenC0-3-NR5b-C (O) R5d, -NH-alquilen C0-1-P (O) (OR5e) 2, -alquilen C0-3-P (O) OR5eR5f; ó -alquilen C0-3-S-SR5j; en donde, R5a es -C (O) -R5aa; R5b es H, -OC (O) R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo, ó -OC (S) NR5bbR5bc; R5e es -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo, -alquilen C1-3 -heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -CH (CH3) -O-C (O) R5ea, 12. El compuesto de bien ya sea la reivindicación 10 ó bien ya sea la reivindicación 11, en donde in R1 es -COOH, NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C (O) NHSO2R1c, -P (O) (OH) 2, -CN, -O-CH (R1e) -COOH, tetrazol-5-ilo, 13. El compuesto de bien ya sea la reivindicación 10 ó bien ya sea la reivindicación 11, en donde in R1 es -COOR1a, y R1a es -alquilo C1-6, -alquilen C1-3-arilo, -alquilen C1-3-heteroarilo, -cicloalquilo C3-7, -CH (alquil C1-4) OC (O) R1aa, -alquilen C0-6-morfolina, 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R6 se selecciona de entre -alquilo C1-6 y -alquilen C0-3-arilo.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R7 es H.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, Ar , se encuentra sustituida con un átomo de fluoro.

17. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula seleccionda de entre:

18. El compuesto de reivindicación1, que tiene la fórmula:

en donde : Ar es un grupo seleccionado de entre:

R1 se selecciona de entre -COOH y tetrazol-5-ilo; n es 0, ó n es 1 y R2 es -alquilo C1-6; R2’ se selecciona de entre H y -C (O) -alquilo C1-6; R3 se selecciona de entre -alquilo C1-10 y -alquilen C0-5-O-alquilen C1-5-H; X es -alquilen C1-2, en donde, una porción -CH2, en el alquileno, se encuentra reemplazada con una porción -NR4a-C (O) -ó -C (O) -NR4a-, en donde, R4a se selecciona de entre H, -OH, y -alquilo C1-4; R5 se selecciona de entre -alquilen C0-3-SR5a y –alquilenC0-3-C (O) NR5bR5c; R5a es H ó -C (O) -alquilo C1-6; R5b es H, -OH, ú -OC (O) -alquilo C1-6; y R5c es H ó -alquilo C1-6; y R6 es -alquilo C1-6 ó -alquilen C0-3-arilo.

19. El compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula seleccionada de entre: 19, y un portador o soporte, farmacéuticamente aceptable, el cual comprende, opcionalmente, además, un segundo agente terapéutico, seleccionado de entre el grupo que comprende a los diuréticos, bloqueantes de receptores adrenergicos (1, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas de recepotores AT1, inhibidores de neprisilina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes anti-lípidos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-trombóticos, inhibidores de renina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas de aldosterona, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina / de la neprisilina, antagonistas del receptor de vasopresina, y combinaciones de éstos.

21. Un procedimiento para preparar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende desproteger un compuesto seleccionado de entre:

en donde, X, R2, R2’, R3, R5, R6, R7, Ar, n. y r. tienen los significados de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y en donde, Ar* es Ar-R1*; R1* se selecciona de entre -C (O) O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O) (O-P7) 2, OCH (CH3) -C (O) O-P2, -OCH (aril) -C (O) O-P2, y tetrazol-5-il-P4; R5* se selecciona de entre -alquilen C0-3-S-P3, -alquilen-C0-3-C (O) NH (O-P5) , -alquilen C0-3-N (O-P5) -C (O) R5d, -alquilen C0-1-NHC (O) CH2S-P3, -NH-alquilen C0-1P (O) (O-P7) 2, -alquilen C0-3-P (O) (OP7) -R5f, -alquilen C0-2-CHR5g-C (O) O-P2, -alquilen C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-C (O) O-P2, y -alquilen C0-3-S-S-P3; P2 es un grupo carboxi-protector, seleccionado de entre metilo, etilo, tert-butilo, bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluroenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P3 es un grupo tiol-protector, seleccionado de entre un éter ó un éster; P4 es un grupo tetrazol-protector, seleccionado de entre tritilo, benzoílo y difenilmetilo; P5 es un grupo hidroxil-protector, seleccionado de entre alquilos C1-6, grupos sililo, ésteres; y grupos arilmetilo; P6 es un grupo sulfonamido-protector, seleccioando de entre tert. butilo y acilo; y P7 es un grupo fosfatoprotector ó un grupo fosfinato-protector, seleccionado de entre alquilos C1-4, arilo, y arilo sustituido; o una sal de éstos.

22. Un intermediario de utilidad en la síntesis de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, seleccionado de entre el grupo que comprende:

en donde, X, R2, R2’, R3, R5, R6, R7, Ar, n. y r. tienen los significados de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y en donde, Ar* es Ar-R1*; R1* se selecciona de entre -C (O) O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O) (O-P7) 2, OCH (CH3) -C (O) O-P2, -OCH (aril) -C (O) O-P2, y tetrazol-5-il-P4; R5* se selecciona de entre -alquilen C0-3-S-P3, -alquilen-C0-3-C (O) NH (O-P5) , -alquilen C0-3-N (O-P5) -C (O) R5d, -alquilen C0-1-NHC (O) CH2S-P3, -NH-alquilen C0-1P (O) (O-P7) 2, -alquilen C0-3-P (O) (OP7) -R5f, -alquilen C0-2-CHR5g-C (O) O-P2, -alquilen C0-3-C (O) NR5h-CHR5i-C (O) O-P2, y -alquilen C0-3-S-S-P3; P2 es un grupo carboxi-protector, seleccionado de entre metilo, etilo, tert-butilo, bencilo, pmetoxibencilo, 9-fluroenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P3 es un grupo tiol-protector, seleccionado de entre un éter ó un éster; P4 es un grupo tetrazol-protector, seleccionado de entre tritilo, benzoílo y difenilmetilo; P5 es un grupo hidroxil-protector, seleccionado de entre alquilos C1-6, grupos sililo, ésteres; y grupos arilmetilo; P6 es un grupo sulfonamido-protector, seleccioando de entre tert. butilo y acilo; y P7 es un grupo fosfatoprotector ó un grupo fosfinato-protector, seleccionado de entre alquilos C1-4, arilo, y arilo sustituido; o una sal de éstos.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en terapia 24. El compuesto de la reivindicación 23, para tratar la hipertensión o el fallo cardíaco.