DERIVADOS DE 2-PIPERAZIN-1-IL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDINA.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) que tienen actividad de relajación fúndica. La invención se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como al uso como medicina de dichos compuestos. El documento EP-A-0079545 da a conocer derivados de bencimidazol sustituidos con piperazinilo con actividad antihistamínica. El documento EP-0397613 da a conocer aminoimidazopiridinas que tienen actividad antihistamínica y el documento EP-0512939 da a conocer derivados de 2-piperazinilbencimidazol como antagonistas de receptores 5HT3 de serotonina. El documento EP-1250337 da a conocer análogos de homopiperidinil-bencimidazol sustituido como relajantes fúndicos. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que: R 1 es hidrógeno, fenilmetilo, piridinilmetil o benzo[1,3]dioxolilmetilo; R 2 es alquilo C1-4; R 3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; R 4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y 30 R 5 es hidrógeno, amino, alquilamino C1-4 o di(alquil C1-4)amino;   o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos. Como se usa en las definiciones que anteceden: - halógeno es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; - alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares. La expresión formas estereoquímicamente isoméricas tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden tener. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Se pretende obviamente que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) se abarquen dentro del alcance de esta invención. La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica aunque usando métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios usados en su preparación pueden presentar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma polimórfica que tenga propiedades útiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente en el presente documento. 2 Se entiende que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Estas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. 10 A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término solvato se usa en el presente documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua o etanol. El término hidrato se usa cuando dicho disolvente es agua. Compuestos interesantes de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) R 1 es fenilmetilo; o b) R 1 es piridinilmetilo; o c) R 1 es hidrógeno; o d) R 2 es metilo; o e) R 3 , R 4 y R 5 son hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en general mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) . En la fórmula (III) y a continuación en el presente documento W representa un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares; o un grupo sulfoniloxilo tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxilo, 4-metilbencenosulfoniloxilo y similares. Dicha reacción de N-alquilación puede realizarse convenientemente en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo, benceno, metilbenceno, dimetilbenceno y similares; un alcanol, por ejemplo, metanol, etanol, 1-butanol y similares; una cetona, por ejemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona y similares; un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1-oxibisetano y similares; un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrobenceno, 1-metil-2-pirrolidinona y similares; o una 45 mezcla de tales disolventes. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un álcali o un carbonato de metal alcalinotérreo, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, óxido de calcio y similares; o una base orgánica, tal como, por ejemplo, una amina, por ejemplo, N,N-dietiletanamina, N-(1-   metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina y similares puede utilizarse para recoger el ácido que se libera durante el transcurso de la reacción. En algunos casos, la adición de una sal de yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino, es apropiada. La agitación y las temperaturas un tanto elevadas pueden potenciar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha N-alquilación puede llevarse a cabo aplicando condiciones conocidas en la técnica de reacciones de catálisis de transferencia de fases. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse mediante N-alquilación de un compuesto de fórmula (I-a) con un producto intermedio de fórmula (IV) en la que R 1 se define como radical R 1 distinto de hidrógeno. 3 En la fórmula (IV) y a continuación en el presente documento W representa un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares; o un grupo sulfoniloxilo tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxilo, 4-metilbencenosulfoniloxilo y similares. Dicha reacción de N-alquilación puede realizarse convenientemente tal como se describió anteriormente. Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R 1 representa hidrógeno, pueden prepararse hidrogenando compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R 1 representa fenilmetilo, en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono. Se conocen productos intermedios de fórmula (III) tales como 2-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Bollettino Chimico Farmaceutico (1970), 109, (11), 665-73), o se preparan tal como se expone en los ejemplos A.1, A.2, A.3, 15 A.4, A.5 y A.6. Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en los procesos descritos anteriormente en el presente documento pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden convertirse en las correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar... [Seguir leyendo]

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: R 1 es hidrógeno, fenilmetilo, piridinilmetilo o benzo[1,3]dioxolilmetilo; R 2 es alquilo C1-4; R 3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; 15 R 4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y R 5 es hidrógeno, amino, alquilamino C1-4 o di(alquil C1-4)amino; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es hidrógeno. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es fenilmetilo. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R 2 es metilo. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-metil-3Himidazo[4,5-b]piridina o sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se 35 mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.   8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicina. 9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de reflujo gastroesofágico, acidez gástrica, dispepsia, saciedad temprana, meteorismo y anorexia. 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que: a) un producto intermedio de fórmula (II) se N-alquila con un producto intermedio de fórmula (III), en un disolvente de reacción inerte b) o; un producto intermedio de fórmula (V) se N-alquila con el compuesto de fórmula (I-a) en un disolvente de reacción inerte   en el que, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales R 1 son fenilmetilo, piridinilmetilo o benzo[1,3]dioxolilmetilo, y R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son como se definieron en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente apropiado; c) o; si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, a la inversa, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. 21