DERIVADO DE TRIAZOL 1,3,5-TRISUSTITUIDO.

La presente invención se refiere a 2-[3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-[1,2,4]triazol-1il]-N-etil-acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables, procesos para su preparación, composiciones farmacéu- ticas que las contienen y su uso en terapia. La invención se refiere a moduladores alostéricos positivos selectivos y potentes de receptores nicotínicos 7 de acetilcolina que tienen la capacidad de aumentar la eficacia de los agonistas de receptores nicotínicos. ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR EP 1044970 describe 3-alquilamino-1,2,4-triazoles como ligandos del receptor del neuropéptido Y. El documento de Makara G.M., et al. (Organic Letters (2002) vol. 4 (10); 1751-1754) describe la síntesis en fase sólida de 3-alquilamino-1,2,4-triazoles e ilustra la síntesis infructuosa de N-(4-metoxifenil)-1-metil-5(4-metilfenil)-1H-1,2,4triazol-3-amina [CAS No: 433710-55-5] y guarda silencio acerca de las posibles aplicaciones terapéuticas de este compuesto, en particular acerca de su uso como modulador alostérico positivo del receptor nicotínico 7 de acetilcolina. Chen Chen et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 3165-3168, describe la síntesis de 1-alquil-3amino-5-aril-1H-[1,2,4]triazoles, en particular N-(2-metoxifenil)-1-metil-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, y su uso como antagonistas del factor 1 liberador de corticotropina (CRF1). WO 2007/118903 describe 3-anilin-5-aril-1,2,4-triazoles como moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores colinérgicos fijan normalmente el neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh), desencadenando con ello la apertura de canales iónicos. Los receptores ACh en el sistema nervioso central de los mamíferos pueden dividirse en los subtipos muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR) basándose en las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos con compuertas de ligando que contienen 5 subunidades. Los miembros de la familia de genes de la subunidad nAChR han sido divididos en dos grupos basándose en sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades ß, y un segundo grupo que tiene subunidades . Se ha demostrado que tres clases de subunidades , 7, 8 y 9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y se supone por ello que forman receptores homo-oligómeros pentámeros. Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico de nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado "desensibilizado" de canales cerrados, un proceso por el cual los receptores se hacen insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado de conformación de un receptor al que se fijan preferentemente aquéllos. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado. Los cambios de la actividad de los receptores nicotínicos han sido implicados en cierto número de enfermedades. Algunas de éstas, por ejemplo la miastenia grave y la epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal (ADNFLE) están asociadas con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica, sea debido a una disminución en el número de receptores o a una desensibilización incrementada. Se ha emitido también la hipótesis de que las reducciones en los receptores nicotínicos median los déficits cognitivos observados en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Los efectos de la nicotina del tabaco están mediados también por receptores nicotínicos y dado que el efecto de la nicotina consiste en estabilizar los receptores en estado desensibilizado, una actividad incrementada de los receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar. Compuestos que fijan nAChRs han sido propuestos para el tratamiento de una serie de enfermedades que implican función colinérgica reducida tales como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida de memoria. Se espera que la modulación de la actividad del receptor nicotínico 7 sea beneficiosa en cierto número de enfermeda- des que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la Demencia de Cuerpos de Lewy, el Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, maniaco-depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgicas, que incluyen la alteración de los biorritmos por vuelos largos en el sentido de los paralelos (jetlag), la adición a la nicotina, y el dolor. Sin embargo, el tratamiento con agonistas de los receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático, debido a que ACh no sólo activa, sino que bloquea también la actividad de los receptores por procesos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Adicionalmente, la activación prolongada parece inducir una desac- 2   tivación de larga duración. Por esta razón, puede esperarse tanto que los agonistas de ACh reduzcan la actividad como que aumenten la misma. En los receptores nicotínicos en general, y particularmente en el receptor nicotínico 7, la desensibilización limita la duración de acción de un agonista aplicado. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que la 2-[3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)- [1,2,4]triazol-1-il]-N-etil-acetamida puede aumentar la eficacia de los agonistas en los receptores nicotínicos de acetilcolina. Se hace referencia a los compuestos que ejercen este tipo de acción como "moduladores alostéricos positivos" y son probablemente útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con reducciones en la transmisión nicotínica. En un escenario terapéutico, un compuesto de este tipo podría restablecer la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil de activación temporal. Adicionalmente, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan desactivación a largo plazo de los receptores, como la que puede ocurrir después de aplicación repetida o prolongada de agonistas. El modulador nAChR positivo de la presente invención es útil para tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades o afecciones inflamatorias en las cuales es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico 7. La presente invención se refiere a 2-[3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-[1,2,4]triazol-1il]-N-etil-acetamida que tiene propiedades moduladoras alostéricas positivas, aumentando la eficacia de los agonistas en el receptor nicotínico 7. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación y composiciones farmacéu- ticas que comprenden los mismos. La invención se refiere también al uso de este derivado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual o enfermedades o afecciones en las cuales es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico 7. El compuesto de la presente invención y las sales del mismo difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior y farmacológicamente por su actividad incrementada como un modulador alostérico positivo del receptor de acetilcolina nicotínico 7, por su solubilidad incrementada en agua y por sus parámetros de seguridad cardiovascular mejorados in vitro, en particular afinidad reducida para el canal de potasio hERG. La presente invención se refiere al compuesto (I) o una sal o hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Para uso terapéutico, las sales del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Debe entenderse que las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que puede formar el compuesto (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico,... [Seguir leyendo]

o una sal o un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, o enfermedades inflamatorias. 3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 4. Un proceso de preparación de una composición de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 5. Un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y (b) un agonista del receptor nicotínico 7, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las cuales es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico 7. 6. Un proceso de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un exceso de reactivo de Grignard MeMgBr en presencia de una cantidad catalítica de acetilacetonato de hierro(III) en un sistema disolvente constituido por 75% a 85% de THF y 15% a 25% de NMP en volumen en un intervalo de temperatura de 0ºC a 50ºC. 14