Un compuesto de fórmula IIIa:

1. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

Rx y Ry se seleccionan de T-R3 o L-Z-R3;

R1 es T-(Anillo D);

El anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo, heterociclilo or carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en los que cada átomo de carbono sustituible del anillo D está independientemente sustituido por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo D está independientemente sustituido por -R4;

T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de C1-4;

Z es una cadena de alquilideno de C1-4;

L es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, - N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, - C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, - C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6) -;

R2 y R2' se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado seleccionado de pirido, pirimido y un anillo carbocilclo insaturado de 6 miembros, en los que cada átomo de carbono sustituible del anillo de dicho anillo condensado formado por R2 y R2' está independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, - NO2, -R7, o -V-R6, y cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R2 y R2' está independientemente sustituido por R4;

R3 se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(alifático de C1-6), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2,- C=NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4) SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

cada R está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C1-6, arilo de C6-10, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;

cada R4 está independientemente seleccionado de -R7, -COR7, -CO2 (alifático de C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7;

cada R5 está independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, - S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (alifático de C1-6 opcionalmente sustituido), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, - N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2;

V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, - N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, - C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, - C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, - C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, - C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6) -;

cada R6 está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático de C1-4 opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman juntos 5 con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y

cada R7 está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático de C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R7 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.

Los grupos Rx preferidos de fórmula IIIa incluyen hidrógeno, alquil- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático de C1-4 tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo;

en la que los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y cadena de alquilideno están opcionalmente sustituidos.

Compuestos de pirazol útiles como agentes inhibidores de las proteína-quinasas Campo de la invención La presente invención está en el campo de la química médica y se refiere a compuestos que son agentes inhibidores de las proteína-quinasas, a composiciones que contienen tales compuestos y a métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que son agentes inhibidores de la proteína-quinasa Aurora

2. La invención también se refiere a los compuestos y composiciones para usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína-quinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2, tales como el cáncer.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido en gran medida ayudada en los últimos años por una mayor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una importante clase de enzimas que ha sido objeto de estudio extensivo son las proteína-quinasas.

Las proteína-quinasas median la transducción de señales intracelulares. Hacen esto efectuando una transferencia de grupos fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteínas que está implicado en una ruta de transmisión de señales. Hay varias quinasas y rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros provocan que ocurran una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de tensiones químicas y medioambientales (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxinas bacterianas, H2O2) , citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y el factor a de la necrosis tumoral (TNF-a) ) , y factores del crecimiento (por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) , y el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) . Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, la migración y la diferenciación celular, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales activadas por sucesos mediados por proteína-quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica para encontrar agentes inhibidores de las proteína-quinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos.

Aurora-2 es una proteína serina/treonina quinasa que ha sido implicada en cánceres de ser humano, tales como de colon, mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta quinasa está implicada en sucesos de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede jugar un papel en el control de la segregación exacta de cromosomas durante la mitosis. La regulación deficiente del ciclo celular puede conducir a la proliferación celular y a otras anormalidades. Se ha encontrado que en el tejido de cáncer de colon de ser humano, la proteína Aurora-2 es sobre-expresada. Véanse, Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína serina/treonina quinasa compuesta de a y r isoformos que están cada uno codificados por genes distintos [Coghlan et al., Chemistr y & Biology, 7, 793-803 (2000) ; Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000) ]. GSK-3 ha sido implicada en varias enfermedades que incluyen diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia del cardiomiocito [documento WO 99/65897; WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden ser provocadas por, o ser resultado de, la operación anormal de ciertas rutas de transmisión de señales celulares en las que GSK-3 juega un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen a la glucógeno sintasa que es la enzima limitante de la velocidad necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada a los microtúbulos, el factor r -catenina de transcripción de genes, el factor e1F2B de iniciación de la transducción, así como la ATP citrato liasa, la axina, el factor-1 del choque térmico, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPBa. Estas diversas dianas proteicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celular.

En una ruta mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la transmisión de señales inducida por la insulina conduce a la absorción celular de la glucosa y a la síntesis del glucógeno. A lo largo de esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una mayor síntesis de glucógeno y de absorción de glucosa [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996) ; Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994) ; Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993) ; Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994) ]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la respuesta a la insulina está deteriorada, la síntesis de glucógeno y la absorción de glucosa no aumentan a pesar de la presencia de una concentración de insulina en sangre relativamente alta. Esto conduce a una concentración de glucosa en sangre anormalmente alta con efectos agudos y a largo plazo que finalmente pueden dar lugar a una enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no se produce la inhibición normal de GSK-3 inducida por la insulina. También se ha informado que en pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 es sobre-expresada [WO 00/38675]. Por lo tanto, se considera que los agentes inhibidores de GSK-3 son útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta deteriorada a la insulina.

La actividad de GSK-3 también ha sido asociada con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptidor -amiloide y por la formación de marañas neurofibrilares intracelulares. Las marañas neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada en la que Tau está fosforilada en sitios anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos animales y celulares. Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 impide la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994) ; Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997) ]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de las marañas neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Otro sustrato de GSK-3 es r-catenina la cual es degradada después de la fosforilación por GSK-3. Se ha informado de concentraciones reducidas de r-catenina en pacientes esquizofrénicos y también ha sido asociada con otras enfermedades relacionadas con el aumento de la muerte de células neuronales [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998) ; Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993) ; Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997) ].

Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, hay un interés actual en agentes inhibidores de GSK-3 terapéuticamente efectivos. Recientemente se ha informado de pequeñas moléculas que inhiben GSK-3 [documento WO 99/65897 (Chiron) y documento WO 00/38675 (SmithKline Beecham) ].

En muchas de las enfermedades anteriormente mencionadas asociadas con la actividad anormal de GSK-3 también se han considerado como dianas para tratar las mismas enfermedades otras proteína-quinasas. Sin embargo, las diversas proteína-quinasas con frecuencia actúan a través de rutas biológicas diferentes. Por ejemplo, recientemente se ha informado de ciertos derivados de quinazolina como agentes inhibidores de la quinasa p38 (documento WO 00/12497 de Scios) . Se ha informado que los compuestos son útiles para tratar afecciones caracterizadas por una actividad acrecentada de p38-a y/o TGF-r. Aunque la actividad de p38 ha sido implicada en una amplia variedad de enfermedades,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IIIa:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

Rx y Ry se seleccionan de T-R3 o L-Z-R3;

R1 es T- (Anillo D) ;

El anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionados de arilo, heteroarilo, heterociclilo or carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en los que cada átomo de carbono sustituible del anillo D está independientemente sustituido por oxo, T-R5, o V-Z-R5, y cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo D está independientemente sustituido por -R4;

T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de C1-4;

Z es una cadena de alquilideno de C1-4;

L es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R6) -, -N (R6) -, -CO-, -CO2-, -N (R6) CO-, -N (R6) C (O) O-, N (R6) CON (R6) -, -N (R6) SO2N (R6) -, -N (R6) N (R6) -, -C (O) N (R6) -, -OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, -C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, o -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -;

R2 y R2' se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado seleccionado de pirido, pirimido y un anillo carbocilclo insaturado de 6 miembros, en los que cada átomo de carbono sustituible del anillo de dicho anillo condensado formado por R2 y R2' está independientemente sustituido por halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cada átomo de nitrógeno sustituible del anillo de dicho anillo formado por R2 y R2' está independientemente sustituido por R4;

R3 se selecciona de -R, -halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S (O) R, -S (O) 2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R7) 2, -SO2N (R7) 2, -OC (=O) R, -N (R7) COR, -N (R7) CO2 (alifático de C1-6) , -N (R4) N (R4) 2, -C=NN (R4) 2,

25 C=NOR, -N (R7) CON (R7) 2, -N (R7) SO2N (R7) 2, -N (R4) SO2R, o -OC (=O) N (R7) 2;

cada R está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C1-6, arilo de C6-10, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos en el anillo;

cada R4 está independientemente seleccionado de -R7, -COR7, -CO2 (alifático de C1-6 opcionalmente sustituido) .

30. CON (R7) 2, o -SO2R7;

cada R5 está independientemente seleccionado de -R, halo, -OR, -C (=O) R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S (O) R, -SO2R, -SR, -N (R4) 2, -CON (R4) 2, -SO2N (R4) 2, -OC (=O) R, -N (R4) COR, -N (R4) CO2 (alifático de C1-6 opcionalmente sustituido) , -N (R4) N (R4) 2, -C=NN (R4) 2, -C=N-OR, -N (R4) CON (R4) 2, -N (R4) SO2N (R4) 2, -N (R4) SO2R, o -OC (=O) N (R4) 2;

V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N (R6) SO2-, -SO2N (R6) -, -N (R6) -, -CO-, -CO2-, -N (R6) CO-, -N (R6) C (O) O-, N (R6) CON (R6) -, -N (R6) SO2N (R6) -, -N (R6) N (R6) -, -C (O) N (R6) -, -OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) -, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, -C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, -C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, o -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -;

W es -C (R6) 2O-, -C (R6) 2S-, -C (R6) 2SO-, -C (R6) 2SO2-, -C (R6) 2SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) -, -CO-, -CO2-, -C (R6) OC (O) -, -C (R6) OC (O) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) CO-, -C (R6) 2N (R6) C (O) O-, -C (R6) =NN (R6) -, -C (R6) =N-O-, C (R6) 2N (R6) N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) SO2N (R6) -, -C (R6) 2N (R6) CON (R6) -, o -CON (R6) -;

cada R6 está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático de C1-4 opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y cada R7 está independientemente seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático de C1-6 opcionalmente sustituido, o dos R7 sobre el mismo átomo de nitrógeno se toman juntos con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.

Los grupos Rx preferidos de fórmula IIIa incluyen hidrógeno, alquil-o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático de C1-4 tal como metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo;

en la que los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y cadena de alquilideno están opcionalmente sustituidos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

(a) Rx es hidrógeno, alquil- o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático de C1-4;

(b) Ry es T-R3 o L-Z-R3, en los que T es un enlace de valencia o un metileno y R3 es -R, -N (R4) 2, o -OR;

(c) R1 es T- (Anillo D) , en el que T es un enlace de valencia o una unidad de metileno; y

(d) El anillo D es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

(a) Ry es T-R3 o L-Z-R3, en los que T es un enlace de valencia o un metileno y R3 se selecciona de -R, -OR, o N (R4) 2, en los que R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático de C1-6, o un anillo heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros;

(b) R1 es T- (Anillo D) , en el que T es un enlace de valencia;

(c) El anillo D es un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y

(d) L es -O-, -S-, o -N (R4) -.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:

(a) Rx es hidrógeno metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;

(b) Ry se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquilamino, alquil-o dialquilaminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido, o metoximetilo; y

(c) R1 es T- (Anillo D) , en el que T es un enlace de valencia y el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el anillo D está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO2, -N (R4) 2, un grupo alifático de C1-6 opcionalmente sustituido, -OR, -CO2R, -CONH (R4) , -N (R4) COR, -N (R4) SO2R, -N (R6) COCH2CH2N (R4) 2, o -N (R6) COCH2CH2CH2N (R4) 2.

5. Una composición, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición según la reivindicación 5, que además comprende un agente terapéutico adicional.

7. La composición según la reivindicación 5, en la que dicha composición se formula para la administración a un ser humano.

8. Un método ex-vivo para inhibir la actividad de Aurora-2, GSK-3, o Src en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

9. Una composición según la reivindicación 5, o la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.

10. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por Aurora-2.

11. La composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en el tratamiento del cáncer de colon, mama, estómago u ovarios.

12. La composición o el compuesto para usar según la reivindicación 11, que además comprende un agente terapéutico adicional.

13. La composición o el compuesto para usar según la reivindicación 12, en la que dicho agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico.

14. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de GSK-3 en un paciente.

15. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de la actividad de GSK-3 en un paciente.

16. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.

17. La composición o el compuesto según la reivindicación 16, en la que dicha enfermedad mediada por GSK-3 se selecciona de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.

18. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en potenciar la síntesis del glucógeno o disminuir la concentración en sangre de glucosa en un paciente.

19. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de la producción de la proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.

20. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de la fosforilación de r-catenina en un paciente.

21. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en la inhibición de la actividad Src en un paciente.

22. Una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, o un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por Src en un paciente.

23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o de una composición según la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.