Compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 es alquilo C3-5,

opcionalmente sustituido con -OH, y X se selecciona de entre:

(a) -C(O)OR2, en donde R2 es alquilo C1-4 o -(CH2)n-fenilo en el que n es 0 ó 1, (b) -C(O)R3 en donde R3 se selecciona de entre:

fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, alquilo C1-5, cicloalquilo C4-5, y -(CH2)m-A, en el que m es 0 ó 1 y A se selecciona de entre aminofuranilo, tiofenilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y naftalenilo, (c) -C(O)NR4R5 en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2, (d) -C(O)C(R6R7)R8 en el que R6 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R7 es hidrógeno, -OH o alquilo C1-3, o R6 y R7 conjuntamente forman oxo o -(CH2)2-, y R8 es fenilo o ciclohexilo, en el que fenilo o ciclohexilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, (e) -C(O)C(HR9)OR10, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, - OCF3 y -OCHF2, y (f) -S(O)2R11, en el que R11 se selecciona de entre alquilo C1-3, -CH2-fenilo, 2,4-dimetilisoxazolilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, OCF3, -OCHF2 y -CN, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.

Compuestos bencimidazol-carboxamida útiles como agonistas del receptor 5-HT4

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La invencion se refiere a compuestos bencimidazol-carboxamida que resultan útiles como agonistas del receptor 5-HT4. Asimismo, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a compuestos para la utilización en el tratamiento o prevención de condiciones médicas mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 y a procedimientos e intermediarios que resultan útiles para preparar dichos compuestos.

Estado de la técnica La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra ampliamente distribuido en todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en sistemas periféricos. Se han identificado por lo menos siete subtipos de receptor de serotonina y la interacción de la serotonina con estos diferentes receptores se asocia a una amplia diversidad de funciones fisiológicas. Por lo tanto, ha existido un interés sustancial en desarrollar agentes terapéuticos con diana en subtipos específicos de receptor de 5-HT.

En particular, la caracterización de los receptores de 5-HT4 y la identificación de agentes farmacéuticos que interactúan con los mismos recientemente ha sido el objeto de actividad significativa (ver, por ejemplo, la revisión de Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 46:319-344, 2003, o la patente JP nº 2004 277318, las patentes WO nº 2005/021539 y nº 2004/026828 referentes a los agonistas de 5-HT4) . Los agonistas del receptor 5-HT4 resultan útiles para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Entre dichos trastornos se incluyen el síndrome del intestino irritable (IBS) , el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el retardo del vaciado gástrico, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , la gastroparesis, el íleo post-operatorio, la pseudo-obstrucción intestinal y el retardo del tránsito intestinal inducido por un fármaco. Además, se ha sugerido que algunos compuestos agonistas del receptor de 5-HT4 pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos cognitivos, trastornos del comportamiento, trastornos del humor y trastornos de control de la función autonómica.

A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad del receptor de 5-HT4, pocos compuestos agonistas del receptor de 5-HT4 se encuentran en uso clínico actualmente. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de nuevos agonistas del receptor de 5-HT4 que consigan los efectos deseados con efectos secundarios mínimos. Los agentes preferentes pueden presentar, entre otras propiedades, selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración de acción mejoradas.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona nuevos compuestos que presentan actividad agonista del receptor de 5-HT4. Entre otras propiedades, se ha encontrado que los compuestos de la invención son agonistas potentes y selectivos de los receptores de 5-HT4. Además, se ha encontrado que los compuestos preferentes de la invención muestran propiedades farmacocinéticas favorables en un modelo animal que permiten prever una buena biodisponibilidad en la administración por vía oral.

en la que:

R1 es alquilo C3-5, opcionalmente sustituido con -OH, y X se selecciona de entre:

(a) -C (O) OR2, en donde R2 es alquilo C1-4 o - (CH2) n-fenilo en el que n es 0 ó 1,

(b) -C (O) R3 en donde R3 se selecciona de entre: fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3,

- OCF3, -OCHF2 y -CN, alquilo C1-5 cicloalquilo C4-5, y - (CH2) m-A en el que m es 0 ó 1 y A se selecciona de entre amino, turanilo, tiofenilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y naftalenilo;

(c) -C (O) NR4R5 en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2,

(d) -C (O) C (R6R7) R8 en el que R6 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R7 es hidrógeno, -OH o alquilo C1-3, o R6 y R7 conjuntamente forman oxo o - (CH2) 2, y R8 es fenilo o ciclohexilo, en el que fenilo o ciclohexilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCBF2 y -CN,

(e) -C (O) C (HR9) OR10 en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2, y

R11

(f) -S (O) 2R11 en el que se selecciona de entre alquilo C1-3, -CH2-fenilo, 2, 4-dimetilisoxazolilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto particular de fórmula (I) en forma de base libre cristalina. Se ha encontrado que el metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}-piperidín-1ilmetil) piperidín-1-carboxílico cristalino presenta una temperatura de fusión de entre aproximadamente 145º C y aproximadamente 155º C, típicamente de entre aproximadamente 146º C y aproximadamente 148º C, una temperatura de degradación superior a aproximadamente 240º C y muestra cambios de peso inferiores a aproximadamente 0, 25% al exponerlo a un intervalo de humedades relativas de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 90% a temperatura ambiente. También se proporcionan formas cristalinas adicionales de metiléster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}-piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico en aspectos adicionales de la invención.

Los compuestos de la invención resultan útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a la actividad de los receptores de 5-HT4, por ejemplo un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, mediante la administración en el mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas o muestras biológicas, o para estudiar la actividad de otros compuestos químicos. De esta manera, pueden utilizarse como herramienta de investigación para el estudio de un sistema o muestra biológico o para descubrir nuevos agonistas de receptores de 5-HT4, mediante la puesta en contacto de un sistema o muestra biológico con un compuesto de la invención y la determinación de los efectos causados por el compuesto en el sistema o muestra biológico.

En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procedimientos sintéticos e intermediarios indicados en la presente memoria, que resultan útiles para preparar compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se ha descrito en la presente memoria para la utilización en la terapia médica, así como la utilización de un compuesto de la invención en la preparación de una formulación o medicamento destinado al tratamiento de enfermedad o condiciones específicas asociadas a la actividad de los receptores de 5-HT4, por ejemplo trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Diversos aspectos de la presente invención se ilustran haciendo referencia a los dibujos adjuntos.

La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos (PXRD) de metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}-piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico cristalino (Forma I) : La figura 2 muestra un registro de calorimetría de escaneo diferencial (DSC) (registro superior, eje vertical derecho) y un registro de análisis termogravimétrico (TGA) (registro inferior, eje vertical izquierdo) del metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}-piperidín-1-ilmetil)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es alquilo C3-5, opcionalmente sustituido con -OH, y X se selecciona de entre:

(a) -C (O) OR2, en donde R2 es alquilo C1-4 o - (CH2) n-fenilo en el que n es 0 ó 1,

(b) -C (O) R3 en donde R3 se selecciona de entre:

fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, alquilo C1-5, cicloalquilo C4-5, y - (CH2) m-A, en el que m es 0 ó 1 y A se selecciona de entre aminofuranilo, tiofenilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y naftalenilo, (c) -C (O) NR4R5 en el que R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con15 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2, (d) -C (O) C (R6R7) R8 en el que R6 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R7 es hidrógeno, -OH o alquilo C1-3, o R6

y R7 conjuntamente forman oxo o - (CH2) 2-, y R8 es fenilo o ciclohexilo, en el que fenilo o ciclohexilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, (e) -C (O) C (HR9) OR10, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, OCF3 y -OCHF2, y

(f) -S (O) 2R11, en el que R11 se selecciona de entre alquilo C1-3, -CH2-fenilo, 2, 4-dimetilisoxazolilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, 25 alcoxi C1-4, -CF3, OCF3, -OCHF2 y -CN, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C3-5.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es isopropilo o terc-butilo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es -C (O) OR2.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es alquilo C1-3 o fenilo.

6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es -C (O) R3.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2.

8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es -C (O) NR4R5.

9.Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

45 R1 es alquilo C3-4, y X se selecciona de entre:

(a) -C (O) OR2, en el que R2 es alquilo C1-3 o fenilo, (b) -C (O) R3 en el que R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados 50 de entre alquilo C1-4, halo y -CF3, furanilo o tiofenilo,

(c) -C (O) NR4R5 en el que R4 es hidrógeno y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4 y halo,

(d) -C (O) C (R6R7) R8 en el que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, -OH o metilo, o R6 y R7

conjuntamente forman oxo o - (CH2) 2-, y R8 es fenilo o ciclohexilo, en el que fenilo o ciclohexilo se 55 sustituyen opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4 y halo,

(e) -C (O) C (HR9) OR10 en el que R9 es hidrógeno o metilo y R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4 y halo, y

(f) -S (O) 2R11 en el que R11 es metilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes

seleccionados de entre alquilo C1-4 y halo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que:

R1 es isopropilo o terc-butilo, y X se selecciona de entre:

(a) -C (O) OR2 en el que R2 es metilo o fenilo,

(b) -C (O) R3, en el que R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre: metilo, cloro, fluoro y -CF3, furán-2-ilo o tiofén-2-ilo, y

(c) -C (O) NR4R5 en el que R4 es hidrógeno y R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 fluoro o cloro.

11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de entre:

metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) -amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, fenil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) -amino]-metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, {1-[1- (2-chlorobenzoil) piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil} amida de ácido 2-isopropil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (2, 4-difluorobenzoil) piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-isopropil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (furán-2-carbonil) -piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-isopropil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (tiofén-2-carbonil) piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-il-metil}amida de ácido 2-isopropil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (2-fluoro-5-trifluorometilbenzoilpiperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-isopropil-1H benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (2-fluoro-fenilcarbomoil) piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}-amida de ácido 2-isopropil-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico, metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-terc-butil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) -amino]-metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, {1-[1- (2-fluoro-benzoil) -piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-terc-butil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico, {1-[1- (3-metil-benzoil) -piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-terc-butil-1H-benzoimidazol4-carboxílico y {1-[1- (4-fluorobenzoil) -piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-ilmetil}amida de ácido 2-terc-butil-1H-benzoimidazol4-carboxílico.

12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de entre:

metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) -amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-terc-butil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) -amino]-metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico; {1-[1- (2-fluoro-benzoil) -piperidín-4-ilmetil]piperidín-4-il-metil}amida de ácido 2-terc-butil-1H-benzoimi dazol-4-carboxílico y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos.

13. Metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1carboxílico cristalino o un solvato del mismo.

14. Compuesto cristalino según la reivindicación 13, en el que el compuesto cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta dos o más picos de difracción en valores de 28 seleccionados de entre 15.0860.20, 15.4160.20, 19.0060.20, 19.7060.20 y 23.6860.20.

15. Compuesto cristalino según la reivindicación 14, en el que el compuesto cristalino se caracteriza por un perfil de calorimetría de escaneo diferencial que muestra un máximo de flujo de calor endotérmico a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 146º C y aproximadamente 148º C.

16. Compuesto cristalino según la reivindicación 13, en el que el compuesto cristalino se caracteriza por un perfil de calorimetría de escaneo diferencial que muestra un máximo de flujo de calor endotérmico a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 146º C y aproximadamente 148º C.

17. Compuesto cristalino según la reivindicación 13, en el que el compuesto cristalino es un monohidrato.

18. Compuesto cristalino según la reivindicación 17, en el que el compuesto cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que presenta dos o más picos de difracción en 20 valores seleccionados de entre 9.1460.20, 12.4160.20, 12.7460.20, 17.7560.20, 18.4760.20, 20.6360.20, 21.1360.20 y 27.0560.20.

19. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la utilización en terapia.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la utilización en el tratamiento de un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

22. Compuesto para la utilización en el tratamiento de un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero según la reivindicación 21, en el que el trastorno se selecciona de entre estreñimiento crónico, síndrome del intestino irritable con predominio de estreñimiento, gastroparesis diabética e idiopática y dispepsia funcional.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la utilización en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el retardo del vaciado gástrico, la enfermedad de reflujo gastroesofágico, la gastroparesis, el íleo post-operatorio, la pseudo-obstrucción intestinal o el retardo del tránsito intestinal inducido por un fármaco.

24. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, comprendiendo el procedimiento:

con un reactivo de fórmula (III) : L-X (III) , en el que L es un grupo saliente, (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) : con un compuesto de fórmula (XIII) :

o (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) :

con un compuesto de fórmula (XIV) :

25. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , en el que:

R1 es alquilo C3-5, y X se selecciona de entre (b) -C (O) R3, en el que R3 se selecciona de entre: fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2, alquilo C1-5, cicloalquilo C4-5, y - (CH2) m-A, en el que m es 0 ó 1, y A se selecciona de entre furanilo, tiofenilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo y naftalenilo, (d) C (Q) C (R6R7) R8, en el que R6 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R7 es hidrógeno, -OH, alquilo C1-3 ó oxo, o R6 y R7 forman - (CH2) 2-, y R8 es fenilo o ciclohexilo, en el que fenilo o ciclohexilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -CN, y (e) -C (O) C (HR9) OR10 en el que R9 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3 y -OCHF2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, comprendiendo el procedimiento:

con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que X' se selecciona de entre R3, C (R6R7) R8 y C (HR9) OR10, proporcionando un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.

26. Compuesto de fórmula (II) : en la que R1 es alquilo C3-5, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del mismo.

27. Procedimiento para preparar metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino] metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, comprendiendo el procedimiento:

(a) dispersar metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}piperidín1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico en un diluyente inerte seleccionado de entre acetonitrilo, éter, ciclohexano y acetato de etilo en una proporción de entre aproximadamente 15 mg y 25 mg de metiléster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1carboxílico por mililitro de diluyente con el fin de formar una mezcla, y

(b) dejar que la mezcla se evapore, proporcionando metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1Hbenzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico.

28. Procedimiento para preparar metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carbonil) amino] metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico, comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar (piperidín-4-ilmetil) amida de ácido 2-isopropil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico con metil-éster de ácido 4-formilpiperidín-1-carboxílico en un diluyente aprótico polar,

(b) añadir acetonitrilo bajo destilación del producto de la etapa (a) con el fin de eliminar el diluyente aprótico polar del producto de la etapa (a) ,

(c) preparar una mezcla del residuo de la destilación de la etapa (b) en acetonitrilo a una concentración de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 125 mg de metil-éster de ácido 4- (4-{[ (2-isopropil-1Hbenzoimidazol-4-carbonil) amino]metil}piperidín-1-ilmetil) piperidín-1-carboxílico por cada mililitro de acetonitrilo a una temperatura suficiente para disolver el residuo, y

(d) enfriar la mezcla de la etapa (c) hasta una temperatura no superior a aproximadamente 20º C, proporcionando metil-éster de ácido 4- (4-{