Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

o uno de sus estereoisómeros,

profármacos o sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

Q es un enlace directo; A es O, S o NR7; n es 2, 3 ó 4;

R1 y R2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C (R1a) (≥NR1b) o -C (NR1aR1c) (≥NR1b); o

R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR14 o -CONR14R15;

o R3a y R3b, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; o R3a y R3b, tomados juntos, forman ≥NR3c; o

R3a y el carbono al que está unido tomados juntos con R1 y el nitrógeno al que está unido forman un anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido;

R4 es arilo sustituido o heterociclo;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;

R6 es alquilo superior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;

R7 es hidrógeno, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R1a, R1b, R1c, R3c, R8a, R8b, R9, R9a, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; o R1a y R1b, R8a y R8b, R10a y R10b, R12 y R13 o R14 y R15 tomados juntos con el átomo o los átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido, en donde "alquilo" es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde alquilo consiste en 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior consiste en 1 a 6 átomos de carbono y alquilo superior consiste en 2 a 10 átomos de carbono, en donde la forma de profármaco

consiste en acetato, formato y benzoato derivados de alcohol y grupos funcionales de amina de compuestos de la estructura (I) y grupos funconales de ésteres de ácido carboxílico, en donde el término "sustituido" tal como se usa en la presente implica cualquiera de los grupos anteriores en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente y en el caso del sustituyente ceto ("-C (≥O) 5 "), dos átomos de hidrógeno están reemplazados, en donde los sustituyentes están seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC (≥O) Rb, NRaC (≥O) NRaNRb, -NRaC (≥O) ORb, -NRaSO2Rb, -C (≥O) Ra, -C (≥O) ORa, -C (≥O) NRaRb, -OC (≥O) NRaRb, -ORa, -SRa, - SORa, -S (≥O) 2Ra, -OS (≥O) 2Ra y -S (≥O) 2ORa, en donde los sustituyentes anteriores también pueden estar sustituidos con uno o varios de los sustituyentes anteriores y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con ellos DECLARACIÓN DE INTERÉS GUBERNAMENTAL

Una financiación parcial del trabajo descrito en la presente fue provista por el Gobierno de los Estados Unido de América bajo la subvención N.º R43-HD38625 proporcionada por National Institutes of Health. El Gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre esta invención.

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere en general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y a métodos de tratamiento de trastornos por administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente que lo necesite.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que desempeña un papel importante en la reproducción humana. La GnRH se libera del hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de folículos (FSH) . La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de esteroides gonadales tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras.

Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de GnRH han sido el foco de considerable atención, en particular en el contexto de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas peptídicos de GnRH, tales como leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt) , se han usado para tratar tales condiciones. Estos agonistas parecen funcionar en la unión con el receptor de GnRH en las gonadotropinas de la pituitaria, induciendo así la síntesis y la liberación de las gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH agota las gonadotropinas y posteriormente regula el receptor hacia abajo, dando como resultado la supresión de hormonas esteroides después de cierto período de tiempo (por ejemplo, en el orden de las 2-3 semanas después del inicio de la administración crónica) .

Por el contrario, se cree que los antagonistas de GnRH suprime las gonadotropinas del inicio y, así, han recibido la mayor atención durante las últimas dos décadas. Hasta ahora, algunos de los obstáculos primarios para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos colaterales adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han informado varios antagonistas peptídicos con bajas propiedades de liberación de histamina, a pesar de que hayan tenido que suministrarse por medio de vías de suministro sostenidas (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a una limitada biodisponibilidad.

En vistas de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto una cantidad de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. Chem. 41:4190-4195, 1998) revela tieno[2, 3-b]piridin4-onas para usar como antagonistas del receptor de GnRH; las patentes U. S. Nros. 5.780.437 y 5.849.764 enseñan indoles sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH (tal como publican los documentos PCT WO 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/55116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435) ; la PCT publicada WO 96/38438 recela diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; las PCT publicadas WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 revelan derivados de quinolina y tienopiridina como antagonistas de GnRH; las PCT publicadas WO 97/44037, 97/44041, 97/44321 y 97/44339 enseñan quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la PCT publicada WO 99/33831 revela ciertos compuestos bicíclicos con contenido de nitrógeno fusionados sustituidos con fenilo como antagonistas del receptor de GnRH.

El documento US 5.859.014 se refiere a derivados de pirimidindiona, pirimidintriona, triazindiona y tetrahidroquinazolindiona como antagonista del receptor alfa1-adrenérgico. El documento WO 96/24597 describe derivados de tienopirimidina. El documento WO 00/69833 se refiere a arilo y heteroariluracilos policíclicos sustituidos como agentes anticoagulantes. El documento WO 00/29386 revela derivados de pirimidindiona para usar como antagonista del adrenoceptor alfa 1a.

Si bien se han realizado significativos avances en este campo, aún queda una necesidad en la técnica de efectos antagonistas del receptor de GnRH de moléculas pequeñas. También hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos que se refieran a su uso para tratar, por ejemplo, condiciones relacionadas con la hormona sexual. La presente invención cumple con estas necesidades y proporciona otras ventajas asociadas.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN

Brevemente, esta invención se refiere generalmente a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , así como a métodos para su preparación y al uso y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I) :

incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, Q, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6 y n son como se definen más abajo.

Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen una utilidad respecto de un amplio rango de aplicaciones terapéuticas y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormona 10 sexual tanto en hombres como en mujeres, así como un mamífero en general (también mencionado en la presente como un "sujeto") . Por ejemplo, tales condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovario poliquístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas gonadotróficos de la pituitaria, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia benigna de próstata, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia 15 reproductiva asistida tal como fertilización in vitro) . Los compuestos de esta invención también son de utilidad como un adyuvante del tratamiento de la deficiencia de la hormona de crecimiento y corta estatura y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también son de utilidad en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides y en la anticoncepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Además, los compuestos se pueden usar en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de calcio, fosfato y huesos y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como irrupciones de calor durante la terapia con un antagonista de GnRH.

Los métodos de esta invención incluyen la administración de una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GnRH, con preferencia, en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesita. Así, el otra forma de realización más, se revelan composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Estos y otros aspectos de la invención serán obvios en referencia a la siguiente descripción detallada. Para esta finalidad, se establecen diversas referencias en la presente que describen con mayor detalle cierta información de fondo, procedimiento, compuestos y/o composiciones.

El problema de la presente invención se resuelve sobre la base de las reivindicaciones 1 a 48.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Tal como se mencionó con anterioridad, la presente invención se refiere en general a compuestos de utilidad como antagonistas del receptor de la hormona liberadora... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

o uno de sus estereoisómeros, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

Q es un enlace directo; A es O, S o NR7; n es 2, 3 ó 4;

R1 y R2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C (R1a) (=NR1b) o -C (NR1aR1c) (=NR1b) ; o R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;

R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR14 o -CONR14R15;

o R3a y R3b, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; o R3a y R3b, tomados juntos, forman =NR3c; o R3a y el carbono al que está unido tomados juntos con R1 y el nitrógeno al que está unido forman un anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; R4 es arilo sustituido o heterociclo; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;

R6 es alquilo superior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R7 es hidrógeno, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R1a, R1b, R1c, R3c, R8a, R8b, R9, R9a, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; o R1a y R1b, R8a y R8b, R10a y R10b, R12 y R13 o R14 y R15 tomados juntos con el átomo o los átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido, en donde "alquilo" es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde alquilo consiste en 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior consiste en 1 a 6 átomos de carbono y alquilo superior consiste en 2 a 10 átomos de carbono, en donde la forma de profármaco

consiste en acetato, formato y benzoato derivados de alcohol y grupos funcionales de amina de compuestos de la estructura (I) y grupos funconales de ésteres de ácido carboxílico, en donde el término "sustituido" tal como se usa en la presente implica cualquiera de los grupos anteriores en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente y en el caso del sustituyente ceto ("-C (=O) 5 ") , dos átomos de hidrógeno están reemplazados, en donde los sustituyentes están seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC (=O) Rb, NRaC (=O) NRaNRb, -NRaC (=O) ORb, -NRaSO2Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, -OC (=O) NRaRb, -ORa, -SRa, - SORa, -S (=O) 2Ra, -OS (=O) 2Ra y -S (=O) 2ORa, en donde los sustituyentes anteriores también pueden estar sustituidos con uno o varios de los sustituyentes anteriores y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es O.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno o metilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3a es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3a es hidrógeno, metilo, isobutilo, ciclohexilo, fenilo o 20 bencilo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3b es, en cada aparición, hidrógeno.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde - (R3aR3bRC) n- tiene la estructura -C (R3a) (R3b) CH2-.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3a es alquilo. 25 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R3a es isobutilo o ciclohexilo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3b es hidrógeno o metilo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es arilo sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es fenilo sustituido.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R4 es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi o tanto 30 halógeno como alcoxi.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es hidrógeno o metilo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es bencilo o bencilo sustituido.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es bencilo sustituido con dos halógenos.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador o 40 diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que lo necesita.

25. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica

45 de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para tratar una condición relacionada con la hormona sexual de un sujeto que lo necesita.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es cáncer, hipertrofia benigna de próstata o mioma uterino.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama o adenomas gonadotróficos de la pituitaria.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad de ovario poliquístico, fibroides uterinos o pubertad precoz.

29. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para prevenir la preñez en un sujeto que lo necesita; o para tratar lupus eritematoso, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, corta estatura o trastornos del sueño de un sujeto que lo necesita.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde, cuando se aplica a R1 y R2, la porción de cadena lineal o ramificada de la porción de alquilo está saturada.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada o alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno o metilo.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3a es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3a es hidrógeno, metilo, isobutilo, ciclohexilo, fenilo

o bencilo.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3b es, en cada aparición, hidrógeno.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n es 2.

37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde - (R3aR3bC) n- tiene la estructura -C (R3a) (R3b) CH2-.

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R3a es isobutilo o ciclohexilo.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R3b es hidrógeno o metilo.

40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es arilo sustituido.

41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es fenilo sustituido.

42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi o tanto halógeno como alcoxi.

43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.

44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno o metilo.

45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo

o heteroarilalquilo sustituido.

47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es bencilo o bencilo sustituido.

48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es bencilo sustituido con dos halógenos.