Compuesto que tiene la estructura siguiente:**Fórmula**

o un estereoisómero,

profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 0 o 1;

R1a, R1b, R1c son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi C1-4, oR1a y R1b, juntos, forman -OCH2O- o -OCH2CH2-;

R2a y R2b son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o -SO2CH3-;

R3 es hidrógeno o metilo;

R4 es fenilo o alquilo C3-7;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 es -NR7R8;

R7 y R8 son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, opcionalmente sustituidocon 1-2 hidroxi o alcoxi;

o R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclos o heterociclo sustituido;

o R7 y el átomo de nitrógeno al que está unido, conjuntamente con R5 y el átomo de nitrógeno al que está unidoforman piperazina, homopiperazina u homopiperazina sustituida;

o R7 y el átomo de nitrógeno al que está unido, conjuntamente con 1 o más átomos de carbono de alcanodiilo C1-6 deX forma heterociclo o heterociclo sustituido; y

X es alcanodiilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-4,

en donde "heterociclo" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros,que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientementede nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmenteoxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en losque cualquiera de los heterociclos anteriores está fusionado con un anillo de benceno, y el término "sustituido", comose usa en este documento, significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, heterociclo y/o piperazina),en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un sustituyente, en donde en el caso de unsustituyente ceto ("-C(≥O)-") los átomos de hidrógeno sustituidos son dos, en donde los "sustituyentes" dentro delcontexto de esta invención se seleccionan entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino,alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterociclo-alquilo, asícomo -NRaRb, -NRaC(≥O)Rb, -NRaC(≥O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(≥O)Ra, -C(≥O)NRaRb, -ORa, -SRa, -S(≥O)2Ra, -OS(≥O)2Ra y -S(≥O)2ORa, en donde los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmentecon uno o más de los sustituyentes anteriores, y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilosustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterociclo-alquilo o heterociclo-alquilo sustituido.

Arilpirimidinas útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las hormonas sexuales, tales como endometriosis, cáncer de próstata y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , y a métodos para tratar trastornos por medio de la administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente que tenga necesidad de los mismos.

Descripción de la técnica relacionada

La hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) , conocida también como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que juega un papel importante en la reproducción humana. La GnRH se libera desde el hipotálamo y actúa sobre la hipófisis para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH) . La LH liberada por la hipófisis es responsable de la regulación de la producción gonadal de esteroides tanto en el hombre como en la mujer, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en el hombre y el desarrollo del folículo en la mujer.

Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de GnRH han recibido considerable atención, en especial en el contexto del cáncer de próstata, el cáncer de mama, la endometriosis, el leiomioma uterino (fibroides) , el cáncer de ovario, la hiperplasia prostática, la terapia de reproducción asistida y la pubertad precoz (The Lancet 358: 1793-1803, 2001; Mol. Cell. Endo. 166:9-14, 2000) . Por ejemplo, se han utilizado agonistas peptídicos de GnRH tales como leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt) para tratar estos trastornos. Estos agonistas parecen actuar fijándose al receptor de GnRH en las gonadotropinas hipofisarias, induciendo de este modo la síntesis y liberación de gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH produce la depleción de gonadotropinas y, subsiguientemente, la regulación a la baja del receptor, dando como resultado la supresión de hormonas esteroides después de algún tiempo (por ejemplo, del orden de 2 a 3 semanas después del inicio de la administración crónica) .

Por el contrario, se cree que los antagonistas de GnRH suprimen las gonadotropinas desde el comienzo y, en consecuencia, han recibido la mayor atención en las dos últimas décadas. Hasta la fecha, algunos de los principales obstáculos para el uso clínico de estos antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos secundarios adversos, causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se ha informado de varios antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aun cuando todavía se deben administrar por vías de liberación sostenida (tales como inyección subcutánea o nebulización intranasal) debido a su baja biodisponibilidad.

A la vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de GnRH, se ha propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. Chem. 41:4190-4195, 1998) describen tieno[2, 3-b]piridin4-onas para usar como antagonistas del receptor de GnRH; las Patentes de EE.UU. Nos. 5.780.437 y 5.849.764 dan a conocer indoles sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH (como lo hacen los documentos PCT publicados WO 97/21704, 98/55479, 98/56116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435) ; el documento PCT publicado WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; los documentos PCT publicados WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de quinolina y tienopiridina como antagonistas de GnRH; los documentos PCT publicados WO 97/44037, 97/44041, 97/44321 y 97/44339 dan a conocer quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y el documento PCT publicado WO 99/33831 describe determinados compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno, fusionados y sustituidos con fenilo, como antagonistas del receptor de GnRH. Los documentos PCT recientemente publicados WO 02/066459 y WO 02/11732 describen el uso de derivados de indol y nuevos derivados bicíclicos y tricíclicos de pirrolidina como antagonistas de GnRH, respectivamente. Otros documentos PCT recientemente publicados, que describen compuestos y su uso como antagonistas de GnRH, son WO 00/69859, WO 01/29044, WO 01/55119, WO 03/013528, WO 03/0011870, WO 03/011481, WO 03/011839 y WO 03/011293.

Aunque se han realizado avances importantes en este campo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de GnRH de molécula pequeña que sean eficaces. Asimismo, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan estos antagonistas del receptor de GnRH, así como de métodos relacionados con su empleo para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con las hormonas sexuales. La presente invención satisface estas necesidades y ofrece otras ventajas asociadas.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En resumen, esta invención está dirigida, en general, a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) , así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I) :

incluidos los estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1. En las reivindicaciones 2 a 35 se definen formas de realización preferidas.

Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son útiles en una extensa gama de aplicaciones terapéuticas, y se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos relacionados con las hormonas sexuales tanto en el hombre como en la mujer, así como en un mamífero en general (también designado en este documento como “sujeto”) . Por ejemplo, estos trastornos incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad del ovario poliquístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias gonadales esteroide-dependientes tales como cánceres de próstata, mama y ovarios, adenomas hipofisarios gonadotrópicos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, contracepción e infertilidad (por ejemplo, terapia de reproducción asistida tal como fertilización in vitro) . Los compuestos de esta invención son útiles también como adyuvantes del tratamiento del déficit de hormona del crecimiento y estatura baja, y en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Los compuestos son igualmente de utilidad en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestágenos para el tratamiento de la endometriosis, fibroides y en la contracepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de la renina en el tratamiento de fibroides uterinos. Adicionalmente, los compuestos se pueden usar en combinación con bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos del metabolismo del calcio, fosfato y tejido óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de la pérdida de masa ósea o los síntomas de hipogonadismo tales como sofocos durante la terapia con un agonista de GnRH.

Los compuestos de la presente invención, además de su actividad antagonista del receptor de GnRH, exhiben una reducida interacción con las principales enzimas metabólicas del hígado, más concretamente las enzimas del Citocromo P450. Esta familia de enzimas, que incluye los subtipos CYP2D6 y CYP3A4, es responsable del metabolismo de medicamentos y toxinas que conducen a su eliminación del organismo. La inhibición de estas enzimas puede dar lugar a trastornos que suponen una amenaza para la vida cuando la enzima no es capaz de desarrollar su función.

Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de GnRH, preferentemente en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que tiene necesidad del mismo. De este modo, en todavía otra forma de realización, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o múltiples antagonistas del receptor de GnRH de esta invención, en combinación con un vehículo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la estructura siguiente:

o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 0 o 1;

R1a, R1b, R1c son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi C1-4, o R1a y R1b, juntos, forman –OCH2O-o –OCH2CH2-;

R2a y R2b son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano o – SO2CH3-;

R3 es hidrógeno o metilo;

R4 es fenilo o alquilo C3-7;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 es –NR7R8;

R7 y R8 son iguales o diferentes y significan, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1-2 hidroxi o alcoxi;

o R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterociclos o heterociclo sustituido;

o R7 y el átomo de nitrógeno al que está unido, conjuntamente con R5 y el átomo de nitrógeno al que está unido forman piperazina, homopiperazina u homopiperazina sustituida;

o R7 y el átomo de nitrógeno al que está unido, conjuntamente con 1 o más átomos de carbono de alcanodiilo C1-6 de X forma heterociclo o heterociclo sustituido; y

X es alcanodiilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-4,

en donde “heterociclo” significa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros, que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores está fusionado con un anillo de benceno, y el término “sustituido”, como se usa en este documento, significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, heterociclo y/o piperazina) , en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un sustituyente, en donde en el caso de un sustituyente ceto (“-C (=O) -“) los átomos de hidrógeno sustituidos son dos, en donde los “sustituyentes” dentro del contexto de esta invención se seleccionan entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterociclo-alquilo, así como –NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaSO2Rb, -C (=O) Ra, -C (=O) NRaRb, -ORa, -SRa, S (=O) 2Ra, -OS (=O) 2Ra y –S (=O) 2ORa, en donde los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriores, y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterociclo-alquilo o heterociclo-alquilo sustituido.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1a es halógeno.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1b es alcoxi.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1b es metoxi.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1c es hidrógeno o halógeno.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R1c es flúor o cloro.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2a es halógeno.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2b es trifluorometilo, halógeno o –SO2CH3.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es metilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es fenilo.

12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es alquilo C3-7.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que alquilo C3-7 es ciclopentilo o ciclohexilo.

14. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o metilo.

15. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0.

16. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 1.

17. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno o metilo.

18. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 y R8 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo.

19. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un alcanodiilo C1-6 de cadena lineal.

20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que el alcanodiilo C1-6 de cadena lineal es –CH2CH2CH2-.

21. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un alcanodiilo C1-6 de cadena ramificada.

22. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 1 y R7 y el átomo de nitrógeno al que está unido, conjuntamente con R5 y el átomo de nitrógeno al que está unido, forman piperazina.

23. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-[2 (R) -aminopropilamino-2-feniletil]-5- (2fluoro-3-metoxifenil) -1-[2-fluoro-6-metilsulfonilbencil]-6-metilpirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona, 5- (2-fluoro-2-metoxifenil) -1[2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil]-3-{3- (1-piperazinil) -2 (R) -fenilpropil}-6-metilpirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona, o 3-[2 (R) -{ (2dimetilamino) etilamino}-2-feniletil]-5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -1-[2-fluoro-6- (tri-fluorometil) bencil]-6-metilpirimidina2, 4 (1H, 3H) -diona.

24. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-[2 (R) -{ (2-dimetilamino) propilamino}-2feniletil]-5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -1-[2-fluoro-6-metil-sulfonilbencil]-6-metilpirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona, 3-[2 (R) -{ (2dimetilamino) propil-amino}-2-feniletil]-5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -1-[2-fluoro-6- (trifluorometil) bencil]-6-metil-pirimidina2, 4 (1H, 3H) -diona, o 3-[2 (R) -{ (2-metilamino) etilamino}-2-feniletil]-5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -1-[2-fluoro-6 (trifluorometil) bencil]-6-metilpirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona.

25. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

26. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina para tratar trastornos relacionados con las hormonas sexuales.

27. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar un trastorno relacionado con las hormonas sexuales.

28. El uso según la reivindicación 27, en el que el trastorno relacionado con las hormonas sexuales es cáncer, hiperplasia prostática benigna o mioma uterino.

29. El uso según la reivindicación 28, en el que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotrópicos.

30. El uso según la reivindicación 29, en el que el cáncer es cáncer de próstata.

31. El uso según la reivindicación 27, en el que el trastorno relacionado con las hormonas sexuales es endometriosis, enfermedad del ovario poliquístico, fibroides uterinos o pubertad precoz.

32. El uso según la reivindicación 31, en el que el trastorno relacionado con las hormonas sexuales es endometriosis.

33. El uso según la reivindicación 31, en el que el trastorno relacionado con las hormonas sexuales es fibroides uterinos.

34. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 25, para la preparación de un medicamento para tratar la infertilidad.

35. Uso de una composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para tratar el lupus eritematoso, 10 el síndrome del intestino irritable, el síndrome premenstrual, el hirsutismo, la estatura baja o trastornos del sueño.