Compuestos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos y métodos relacionados con los mismos.

Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

y estereoisómeros,

sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, en la que R1 es -C(≥O)-O-alquilo.

Compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos y métodos relacionados con los mismos.

Campo de la invención Esta invención se refiere en general a compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1a]isoquinolin-2-ol sustituidos y a su preparación. Se dan a conocer también métodos de tratamiento de trastornos mediante la administración de dichos compuestos a un animal de sangre caliente necesitado de ello.

Antecedentes de la invención La 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona, también conocida como tetrabenacina (TBZ) , se ha usado como fármaco durante décadas. La tetrabenacina es un potente inhibidor reversible de la captación de catecolamina por el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) (CI50= 3, 2 nM) (Scherman, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80: 584-8) y se usa actualmente en el tratamiento de diversos trastornos del movimiento hipercinéticos. Los efectos secundarios asociados a la TBZ incluyen sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo. La inhibición del VMAT2 por TBZ da como resultado el agotamiento de las monoaminas cerebrales in vivo (Pettibone, D.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102: 431-6) . La TBZ inhibe también los receptores de dopamina presinápticos y postsinápticos en cerebro de rata (Login, I.S., et al., (1982) Ann. Neurology 12: 257-62; Reches, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225: 515-521) . Esta actividad fuera de objetivo de la TBZ puede ser la responsable de algunos de los efectos secundarios observados.

La TBZ, que contiene dos centros quirales y es una mezcla racémica de dos estereoisómeros, se metaboliza rápida y extensamente in vivo a su forma reducida, 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1a]isoquinolin-2-ol, también conocida como dihidrotetrabenacina (HTBZ) . La HTBZ se cree que existe en forma de cuatro isómeros individuales: (±) α-HTBZ y (±) β-HTBZ. Se cree que 2R, 3R, 11bR o (+) α-HTBZ es la configuración absoluta del metabolito activo (Chirality 1997 9: 59-62) . A pesar de su éxito en el tratamiento de trastorno hipercinéticos, la tetrabenacina tiene una biodisponibilidad bastante baja y variable. La administración de tetrabenacina a seres humanos está complicada por un extenso metabolismo de primer paso y se observa poca o ninguna tetrabenacina en la orina.

Existe la necesidad en la materia de análogos de tetrabenacina que proporcionen las propiedades ventajosas de la tetrabenacina sin exponer al cuerpo a todos los estereoisómeros de la dihidrotetrabenazina. Existe también la necesidad de análogos de tetrabenacina que exhiban una semivida más larga que la tetrabenacina. Existe igualmente la necesidad en la materia de análogos de tetrabenacina que exhiban una mayor selectividad por VMAT2 que la tetrabenacina. La presente invención proporciona un análogo de tetrabenacina que expone el cuerpo a un único estereoisómero de dihidrotetrabenacina, exhibe una mayor selectividad por VMAT2 que la tetrabenacina, exhibe una semivida más larga que la tetrabenacina y puede exhibir una menor variabilidad en la dosis requerida de paciente a paciente.

A. Brossi et al., Helvetica Chimica Acta 1958, vol. 41, nº 4, páginas 1793 a 1806, describen la síntesis de 2hidroxihidrobenzo[a]quinolizinas; M. Kilbourn et al., Chirality 1997, vol. 9, nº 1, páginas 59 a 62, dan a conocer la síntesis de derivados de tetrabenacina y dihidrotetrabenacina y la separación de los enantiómeros mediante cromatografía líquida en columna quiral; G. Aranda et al., European Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 25, 1990, páginas 369 a 374, describen la síntesis de un derivado yodado de tetrabenacina.

Breve compendio de la invención Brevemente, esta invención está dirigida en general a compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11bhexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos, a enantiómeros individuales de los mismos, así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Más específicamente, los compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos de esta invención tienen la siguiente estructura general (I) :

incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, en la que R1 es como se define a continuación.

Los compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos de esta invención tienen utilidad en un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, y pueden usarse para tratar una variedad de trastornos incluyendo la familia de trastornos de movimiento hipercinéticos. Adicionalmente, estos compuestos pueden probarse útiles en el tratamiento de otros estados patológicos o afecciones que están asociados a la inhibición del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) .

Los métodos dados a conocer incluyen administrar una cantidad eficaz de un 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11bhexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituido, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero necesitado de ello. Por tanto, en otra realización preferida, se dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2Hpirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos de esta invención en combinación con un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Con este fin, se exponen diversas referencias en la presente memoria que describen con más detalle cierta información, procedimientos, compuestos y/o composiciones de los antecedentes.

El problema de la presente invención se resuelve basándose en las reivindicaciones 1 a 12.

Breve descripción de las figuras

Las Figuras 1a, 1b y 1c comprenden tres gráficas que muestran la conversión de tetrabenacina, compuesto 2-1 y compuesto 3-1 en sus metabolitos respectivos en hepatocitos humanos.

Las Figuras 2a-2f comprenden seis gráficas que muestran el perfil de estabilidad de los compuestos 3-1 y 2-1 en microsomas hepáticos de rata, perro y ser humano.

Las Figuras 3a-3d comprenden cuatro gráficas que muestran las propiedades farmacocinéticas de los compuestos 2-1 y 3-1 en perros y ratas y de 1d.1 en rata.

Descripción detallada de la invención Como se menciona anteriormente, la presente invención está dirigida en general a compuestos de 3-isobutil-9, 10dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ol sustituidos. Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I) :

y los estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos,

en la que R1 es -C (=O) -O-alquilo; o en la que R1 es -C (=O) -alcanodiil C1-6-NH2, y en la que dicho alcanodiilo C1-6 es -CH2-; -CH2CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2- -CH[CH (CH3) 2]-, -CHCH2[CH (CH3) 2]- o -C (CH3) 2- y está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de -NH-C (=NH) NH2, -CO2H, -CO2Me, -SH, -C (O) NH2, -NH2, -SCH3, fenilo, -OH, 4-hidroxifenilo, imidazolilo e indolilo.

Como se usa en la presente memoria, los términos anteriores tienen el siguiente significado:

“Alquilo” significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término “alquilo C1-4” tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo C1-6" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo y similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2ciclohexilo; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los alquilos cíclicos incluyen anillos di- y polihomocíclicos tales como decalina y adamantilo. Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (referidos como “alquenilo” o “alquinilo”,

respectivamente) . Los alquenilos de cadena... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

y estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, en la que R1 es -C (=O) -O-alquilo.

2. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

y estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, en la que R1 es -C (=O) -alcanodiil C16-NH2, y en la que dicho alcanodiilo C1-6 es -CH2-; -CH2CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, CH2C (CH3) 2CH2- -CH[CH (CH3) 2]-, -CHCH2[CH (CH3) 2]- o -C (CH3) 2- y está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de -NH-C (=NH) NH2, -CO2H, -CO2Me, -SH, -C (O) NH2, -NH2, -SCH3, fenilo, -OH, 4-hidroxifenilo, imidazolilo e indolilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es éster 3-isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11bhexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido 2-amino-3-metilbutírico o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto es éster (2R, 3R, 11bR) -3-isobutil-9, 10-dimetoxi1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido 2-amino-3-metilbutírico o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto es éster (2R, 3R, 11bR) -3-isobutil-9, 10-dimetoxi

1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S) -2-amino-3-metilbutírico o una sal o solvato 20 farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que el compuesto es éster (2R, 3R, 11bR) -3

isobutil-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S) -2-amino-3-metilbutírico 25 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos hipercinéticos que comprende administrar a un sujeto necesitado de ello una cantidad farmacéuticamente eficaz.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno hipercinético es enfermedad de Huntington, 30 discinesia tardía, síndrome de Tourette o tics.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 6 para uso en el tratamiento de trastornos hipercinéticos que comprende administrar a un sujeto necesitado de ello una cantidad farmacéuticamente eficaz.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el trastorno hipercinético es enfermedad de Huntington, discinesia tardía, síndrome de Tourette o tics.

12. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la siguiente estructura: