Compuesto seleccionado de la fórmula I

y sus sales, en el que:

L es O, S, S(=O), S(=O)2, NR14, CR14R15 o C(=O);

Y es CH;

G es CH o

CCl; Z es CR3 ;

R1 es un anillo de heteroarilo representado por la fórmula

o R2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con oxo, en el que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclicos o bicíclicos y además están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR625 , OC(=O)R6, O(CH2)nC(=O)OR6, O(CH2)nC(=O)NR6R7, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6, NO2, y en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8 , Vn- OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8 y Vn-S(O)2R8;

R3 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, OC(=O)NR6R7, OC(=S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 o S(O)2NR6R735 , en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 y Vn-S(O)2NR8R9;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, OR8, NR8R9, C(=O)NR8R9, C(=O)R8 o C(=O)OR8, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con C(O)O-(alquilo C1-C6), Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 y Vn-S(O)2NR8R9,

o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-NR8C(=O)NR9R10, alquilo, alquenilo y alquinilo;

R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vnheterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=O)ORa, Vn-C(=O)NRaRb y Vn-NRaC(=O)Rb, o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa y Vn-CN,

o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa y Vn-CN;

R12 es H;

R13 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6 o S(O)2R630 , en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn- C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo y Vn-heteroarilo, en el que dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más oxo;

R14 y R15 son independientemente H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, O-(alquilo C1-C4) o NH2;

Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-arilo o Vn-heteroarilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, Vnarilo y Vn-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más OH;

V es alquileno que presenta desde 1 hasta 12 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presenta cada uno desde 2 hasta 12 carbonos, en el que dichos alquileno, alquenileno o alquinileno están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, OR8, C(=O)OR8, OC(=O)R8, C (=O)NR8R9, NR8R9 y NR8C(=O)R9; y

n es 0 ó 1.

Activadores de la glucocinasa.

Campo de la invención Se proporcionan unos compuestos que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad glucocinasa, tales como diabetes mellitus, y procedimientos de preparación de compuestos de este tipo. También se proporcionan unos métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la activación inferior a la normal de la actividad glucocinasa o que pueden tratarse activando la glucocinasa, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus comprende un grupo de síndromes caracterizados por una incapacidad del organismo para producir una cantidad de insulina adecuada o utilizar apropiadamente la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos pueden clasificarse clínicamente como que presentan o bien diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o bien diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) . Casi todas las formas de diabetes mellitus resultan de o bien una disminución en la secreción y concentración en sangre de insulina o bien una disminución en la respuesta de los tejidos a la insulina (resistencia a la insulina) , con frecuencia asociada con un nivel elevado de hormonas (por ejemplo, glucagón) que actúan de forma contraria a la insulina. Las anomalías de este tipo dan lugar a cambios en el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas. El rasgo distintivo del síndrome es la hiperglucemia; otras complicaciones pueden incluir enfermedad cardiovascular, retinopatía, nefropatía, trastornos de la piel y gastroparesia.

La diabetes mellitus afecta a millones de personas en todo el mundo, incluyendo más de 18 millones en los Estados Unidos. Se estima que la DMID (diabetes tipo I) , que resulta de la incapacidad del organismo para producir insulina, representa el 5-10% de los casos de diabetes diagnosticados en los Estados Unidos. A la mayoría de los pacientes diabéticos en los Estados Unidos se les diagnostica DMNID (diabetes tipo II) , que resulta de la resistencia a la insulina combinada con la incapacidad del páncreas para secretar suficiente insulina para superar tal resistencia. La diabetes tipo II se produce en al menos el 5% de la población de los Estados Unidos, y en 1996 solo la DMNID afectó a 16 millones de personas (Roman, S. H.; Harris, M. I., Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1997, 26.3, 443-474) . La alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) , un síndrome caracterizado por la alteración del procesamiento de la glucosa que presenta síntomas similares a una forma leve de diabetes tipo II, es incluso más prevalente, afectando a de 35 a 40 millones de adultos en los Estados Unidos.

La diabetes se diagnostica con la mayor frecuencia o bien mediante la presentación de una glucosa plasmática en ayunas superior o igual a 126 mg/dl en dos ocasiones, o bien mediante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con un valor a las 2 horas tras la carga superior a 200 mg/dl más síntomas clásicos tales como polidipsia, polifagia y/o poliuria (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 1998, 21, S5-19) . En el caso de la ATG, se observa una glucosa plasmática en ayunas inferior a 126 mg/dl pero un nivel a las 2 horas tras la exposición oral a glucosa superior a 140 mg/dl.

Un objetivo principal en el tratamiento de cada uno de estos afecciones es la reducción y el control de los niveles de glucosa en sangre. La reducción de la hiperglucemia en la diabetes insulinodependiente (DMID) puede atenuar el desarrollo de muchas de las complicaciones asociadas de DMID (Diabetes Control and Complications Trial Research Group, New England J. Med., 1993, 329, 977-986) . Por ejemplo, el control riguroso de los niveles de glucosa en sangre a través de insulinoterapia intensiva puede reducir el desarrollo de retonipatía, nefropatía y neuropatía en >50% cada una en pacientes con DMID. Estos hallazgos, junto con la similitud de las patologías observadas en DMID y DMNID, sugieren que el control de los niveles de glucosa en sangre produciría beneficios similares en pacientes con DMNID (American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90) , tal como se ha notificado (Ohkubo, Y., et al., Diabetes Res. Clin. Pract: 1995, 28, 103-117) .

Se han intentado varios métodos para tratar la hiperglucemia. Los pacientes con diabetes tipo I reciben insulina. En pacientes con diabetes tipo II, el páncreas secreta insulina, pero en cantidades insuficientes para superar la resistencia a la insulina intrínseca de la enfermedad. La administración de agentes tales como metformina (De Fronzo, R. A.; Goodman, A. M. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides and DMNID, Diabetes Care 1992, 15, 773-784) y glitazona (clase de fármacos agonista de PPAR; Willson, T. M., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668) puede mejorar al menos parcialmente la resistencia a la insulina, pero estos agentes no promueven la secreción de insulina. Se ha mostrado que el tratamiento con determinadas sulfonilureas promueve la secreción de insulina afectando a un canal iónico; sin embargo, el aumento en la insulina provocado por esta clase de fármacos no depende de la glucosa o ni siquiera es sensible a la glucosa, y tal tratamiento puede elevar realmente el riesgo de hipoglucemia manifiesta. Los inhibidores de DPP-IV, tales como GLP o un agente mimético de GLP (tal como exendina) , promueven la secreción de AMPc en la células β a través de un mecanismo de incretinas, y la administración de estos agentes promueve la liberación de insulina de una manera dependiente de glucosa (Vahl, T. P., D'Alessio, D. A., Expert Opinion on Invest Drugs 2004, 13, 177-188) . Sin embargo, incluso con

estos posibles tratamientos, es difícil lograr un control riguroso de los niveles de glucosa en sangre en pacientes con DMNID según las directrices recomendadas por la American Diabetes Association. Por consiguiente, hay una demanda significativa de nuevos enfoques terapéuticos que permitan un control glucémico suficiente.

Los posibles enfoques para el control glucémico incluyen potenciar el aclaramiento de glucosa de la sangre y aumentar la tasa de almacenamiento o utilización de glucosa. La glucosa penetra en la mayoría de las células mediante una proteína transportadora específica, en la que ésta se fosforila para formar glucosa-6-fosfato en una reacción catalizada por una hexocinasa. Dentro de la célula, la glucosa-6-fosfato presenta uno de varios destinos: puede descomponerse mediante la ruta glucolítica, convertirse en glucógeno o puede oxidarse mediante la ruta de la pentosa fosfato.

La glucocinasa (GK) (ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa) , uno de los cuatro tipos de hexocinasas de mamífero (hexocinasa IV) , desempeña un papel esencial en la homeostasis de la glucosa en sangre. La expresión de la glucocinasa se localiza ampliamente en el hígado y las células β pancreáticas, en las que se expresan varios tipos de glucocinasa: estos tipos se diferencian en la secuencia de los 15 aminoácidos N-terminales debido a diferencias en el corte y empalme, pero sus propiedades enzimáticas son prácticamente idénticas. La glucocinasa también se expresa en una población de neuronas en el hipotálamo.

A pesar de las actividades enzimáticas de las otras tres hexocinasas (I, II, III) , cada una las cuales se satura a una concentración de glucosa inferior a 1 mM, la glucocinasa presenta una Km para la glucosa de 8 mM, que es próxima al nivel de glucosa fisiológico (5 mM) . Por tanto, a menores niveles de glucosa, la glucosa se utiliza más rápidamente en el cerebro, el músculo y otros tejidos periféricos, a través de la conversión por una hexocinasa distinta de la glucocinasa, que en el hígado. A unos niveles de glucosa elevados, tales como tras una comida o sobrealimentación (el nivel de glucosa posprandial puede superar los 10-15 mM) , se acelera el metabolismo de la glucosa mediado por glucocinasa en el hígado y el páncreas. Además, las hexocinasas I, II y III se inhiben mediante altas concentraciones de glucosa-6-fosfato, reduciendo la utilización de glucosa, mientras que la glucocinasa continúa catalizando la utilización de la glucosa incluso a altos niveles de glucosa-6-fosfato.

En los tejidos en los que se expresa la glucocinasa, ésta desempeña un papel importante en la captación y la utilización de glucosa: en la célula β, la glucosa-6-fosfato producida es una señal necesaria, para la liberación de insulina; en el hipotálamo, la glucosa-6-fosfato... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de la fórmula I

y sus sales, en el que: L es O, S, S (=O) , S (=O) 2, NR14, CR14R15 o C (=O) ;

Y es CH; G es CH o CCl; 15 Z es CR3; R1 es un anillo de heteroarilo representado por la fórmula

20 R2

es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con oxo, en el que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclicos o bicíclicos y además están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, O (CH2) nC (=O) OR6, O (CH2) nC (=O) NR6R7, C (=O) NR6R7, NR6R7, NR6C (=O) R7, SR6, S (O) R6, S (O) 2R6, NO2, y en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) R8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-SR8, Vn-S (O) R8 y Vn-S (O) 2R8;

R3

es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, 35 C (=O) NR6R7, OC (=O) NR6R7, OC (=S) NR6R7, NR6R7, NR6C (=O) R7, SR6, S (O) R6, S (O) 2R6 o S (O) 2NR6R7, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) R8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-SR8, Vn-S (O) R8, Vn-S (O) 2R8 y Vn-S (O) 2NR8R9;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, OR8, NR8R9, C (=O) NR8R9, C (=O) R8 o C (=O) OR8, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos 45 opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con C (O) O- (alquilo C1-C6) , Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) R8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-SR8, Vn-S (O) R8, Vn-S (O) 2R8 y Vn-S (O) 2NR8R9,

o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-NR8C (=O) NR9R10, alquilo, alquenilo y alquinilo;

R8, R9 y R10 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vnheterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C (=O) ORa, Vn-C (=O) NRaRb y Vn-NRaC (=O) Rb,

o R8 y R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa y Vn-CN,

o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa y Vn-CN;

R12 es H;

R13

es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, C (=O) NR6R7, NR6R7, NR6C (=O) R7, SR6, S (O) R6 o S (O) 2R6, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, VnC (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo y Vn-heteroarilo, en el que dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más oxo;

R14 y R15 son independientemente H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, O- (alquilo C1-C4) o NH2;

Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-arilo o Vn-heteroarilo, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Vn-cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, Vnarilo y Vn-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más OH;

V es alquileno que presenta desde 1 hasta 12 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presenta cada uno desde 2 hasta 12 carbonos, en el que dichos alquileno, alquenileno o alquinileno están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, ciano, OR8, C (=O) OR8, OC (=O) R8, C (=O) NR8R9, NR8R9 y NR8C (=O) R9; y n es 0 ó 1.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2

es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, en el que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclicos o bicíclicos y además están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, OC (=O) R6, O (CH2) nC (=O) OR6, O (CH2) nC (=O) NR6R7, C (=O) NR6R7, NR6R7, NR6C (=O) R7, SR6, S (O) R6 y S (O) 2R6, y en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vncicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) R8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, VnC (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-SR8, Vn-S (O) R8 y Vn-S (O) 2R8; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, OR8, NR8R9, C (=O) NR8R9, C (=O) R8 o C (=O) OR8, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, Vn-cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, Vn-arilo, Vn-heteroarilo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C (=O) R8, Vn-C (=O) OR8, Vn-OC (=O) R8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-SR8, Vn-S (O) R8, Vn-S (O) 2R8 y Vn-S (O) 2NR8R9, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8, Vn-C (=O) NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C (=O) R9, Vn-NR8C (=O) NR9R10, alquilo, alquenilo y alquinilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ia en el que:

L es O, S, SO, SO2, CHOH, C (O) , o CH2;

D2 es CR12 o N;

R2

es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo saturado o parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con oxo, en el que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclicos o bicíclicos y además están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, O (CH2) nC (=O) OR6, C (=O) NR6R7 y NO2;

R3 es H, Br, OR6, SR6, C (O) OR6, C (O) NR6R7, C (O) R6, heteroarilo, o alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn-arilo, Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8 y Vn-NR8R9;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn-heterociclilo [sustituido opcionalmente con C (O) O (alquilo C1-C6) ], Vn-heteroarilo, Vn-C (=O) OR8, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de nitrógeno de anillo adicionales, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6;

R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo;

45 R11 es Ho Cl;

R12 es H;

R13 es H, alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn

50 OR8 o Vn-C (=O) OR8) , cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, o heteroarilo (sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6) , cada V es independientemente alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos o alquenileno que presenta desde 2 hasta 4 carbonos; y 55 cada n es independientemente 0 ó 1.

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R13 se selecciona de H, CF3, alquilo C1-C6 [sustituido opcionalmente con Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8 o Vn-arilo], cicloalquilo C3-C6, un heterociclilo de 5-6 miembros que presenta un átomo de oxígeno de anillo, heteroarilo y CO2R6.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R13 es H, metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, CF3, ciclopropilo, ciclohexilo, -CH2CH2OH, - (CH2) 2CO2H, - (CH2) 2CO2Me, - (CH2) CO2Et, CH2CH2Ph, fenilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, 3-tienilo, 2-tetrahidrofuranilo o CO2Et.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es

(i) fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, CN, alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con OH) , CF3, OR6, CO2R6, O (CH2) nC (=O) OR6 y C (=O) NR6R7;

(ii) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que presenta 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N y O (siempre que el anillo no contenga un enlace O-O) , en el que dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de NO2, Cl, Br, CN, CF3 y alquilo C1-C6;

(iii) un anillo azacíclico de 5 miembros parcialmente insaturado sustituido opcionalmente con oxo;

(iv) un anillo de heteroarilo de 9-10 miembros que presenta un átomo de nitrógeno y que presenta opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de N, O y S y sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros parcialmente insaturado que presenta 1-3 átomos de nitrógeno y sustituido opcionalmente con C (O) O-tBu; o

(v) un anillo de cicloalquilo de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es

(i) fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Cl, F, CN, Me, iPr, CF3, -OCH3, -OH, -OCH2CH2OH, -CH2OH, -OCH2CO2H, -OCH2CO2 (t-Bu) , -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, -C (O) NHCH2CH2NMe2, -C (O) NHCH2CH2CH2N (CH3) 2, -C (O) N (Me) CH2CH2N (CH3) 2, -C (O) NHCH2CH2NHCH (CH3) 2,

- C (O) NH (CH2) 3 (N-morfolinilo) , -C (O) (N-pirrolidinilo) , -C (O) NHCH2CH2 (imidazolilo) , -OCH2C (O) OC (CH3) 2, -OCH2C (O) OH,

(ii) 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, 3-furilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo o 2-oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de NO2, Cl, Br, CN, CF3 y alquilo C1-C6;

(iii) 1H-pirazol-5 (4H) -ona;

(iv) quinolilo, isoxazolo[5, 4-b]piridilo, tienopiridilo, pirazolopirimidilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido[4, 3-d]pirimidilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o -C (O) O (t-Bu) ;

(v) ciclohexilo o ciclopentilo sustituido opcionalmente con metilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es H, Br, OR6, SR6, C (O) OR6, C (O) NR6R7, C (O) R6, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que presenta al menos un átomo de nitrógeno de anillo, o un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con Vn-CO2R8, Vn-OR8, Vn-NR8R9 o Vn-Ar.

9. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilización en terapia.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un

medicamento para el tratamiento de una enfermedad o una afección que resulta de la infraactividad de la glucocinasa o que puede tratarse activando la glucocinasa.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento: 10 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R1NH2 en presencia de un catalizador básico o un catalizador metálico; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R1-X, en la que X es Cl o Br, en presencia de un catalizador básico o un catalizador metálico; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula R13COCHR12X1, en la que X1 es un grupo saliente, en presencia de una base.

13. Compuesto de fórmula Ib:

y sus sales, en el que: 35 L es O, S, SO, SO2, CHOH, C (O) , o CH2; D2 es CR12 o N; R2

es arilo, heteroarilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, o heterociclilo saturado o parcialmente 40 insaturado (sustituido opcionalmente con oxo) , en el que dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo son monocíclicos o bicíclicos y además están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C (=O) R6, C (=O) OR6, O (CH2) nC (=O) OR6, C (=O) NR6R7 y NO2;

R3 es H, Br, OR6, SR6, C (O) OR6, C (O) NR6R7, C (O) R6, heteroarilo o alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn-arilo, Vn-OR8, Vn-C (=O) OR8 y Vn-NR8R9;

R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, o heteroarilo, en el que dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn-heterociclilo [sustituido opcionalmente con C (O) O (alquilo C1-C6) ], Vn-heteroarilo, Vn-C (=O) OR8, o R6 y R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que dicho anillo heterocíclico comprende opcionalmente uno o más heteroátomos de nitrógeno de anillo adicionales, en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6;

R8, R9 y R10 son independientemente H o alquilo;

R11 es Ho Cl;

R12 es H, alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Vn-OR8 o Vn-C (=O) OR8) , cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo (sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6) ;

R13 es N- (alcanoil C1-6) piperidin-4-ilo;

cada V es independientemente alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos o alquenileno que presenta desde 2 hasta 4 carbonos; y cada n es independientemente 0 ó 1.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R13 es N-acetilpiperidin-4-ilo.

15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que: L es O, S, SO, SO2, CHOH, C (O) o CH2; D2 es CR12 o N; R2 es arilo, 3-piridilo o 8-quinolinilo, en el que dichos arilo, piridilo y quinolinilo están sustituidos opcionalmente con

uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6, Cl, CN y C (=O) NR6R7; R3 es H, Br, S-arilo, O-arilo, CH2-arilo, S-heteroarilo, O-heteroarilo o CH2-heteroarilo, en el que dichas partes de arilo y heteroarilo están sustituidas opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (C1-3) , F, Cl, Br, CN, CF3 y O- (alquilo C1-3) ; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-6, - (alquil C1-6) NH2, - (alquil C1-6) NH (alquilo C1-6) , - (alquil C1

6) N (alquilo C1-6) 2, - (alquil C1-6) -heteroarilo y - (alquil C1-6) -heterociclo; R8 y R9 son independientemente H o alquilo C1-6; R11 es Ho Cl; y R12 es H o alquilo C1-6.

16. Compuesto según la reivindicación 13, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

3. (2- (4- (1-acetilpiperidin-4-il) tiazol-2-ilamino) piridin-4-iloxi) isonicotinonitrilo; 1- (4- (2- (4- (2, 6-diclorofeniltio) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-il) etanona; 1- (4- (2- (4- (2-clorofenoxi) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-il) etanona; 1- (4- (2- (4- (2, 6-dimetilfenoxi) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-il) etanona; 1- (4- (2- (4- (2-cloro-6-metilfenoxi) piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) piperidin-1-il) etanona; y 3- (2- (3- (1-acetilpiperidin-4-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-ilamino) -5-bromopiridin-4-iloxi) -4-cloro-N- (2- (dimetilamino) etil) benzamida.