PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDO (3-(2(R)-((1R)-1-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETOXI)-3(S)-(4-FLUOROFENIL)MORFOLIN-4-IL)METIL)-5-OXO-4,5-DIHIDRO-(1,2,4)-TRIAZOL-1-IL)FOSFÓNICO.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que comprende: preparación, aislamiento y posterior reducción catalítica de un compuesto de fórmula II: en la que Bn es bencilo, opcionalmente en presencia del contraión de una sal farmacéuticamente aceptable, para dar el compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/039946.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: MCNAMARA,James,Michael, MATTY,Louis, ROSEN,Jonathan,D.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 3 de Noviembre de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F9/6558B
Clasificación PCT:
- A61K31/675 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07F9/6558 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen al menos dos heterociclos diferentes o diferentemente sustituidos no condensados entre sí ni con un carbociclo o sistema carbocíclico común.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2373451_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación del ácido (3- (2 (R) - ( (1R) -1- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) etoxi) -3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-il) metil) -5-oxo-4, 5-dihidro- (1, 2, 4) -triazol-1-il) fosfónico.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación del ácido {3-[2 (R) -[ (1R) -1-[3, 5bis (trifluorometil) fenil]etoxi]-3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-il]metil]-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]-triazol-1-il}fosfónico, un fosforamidato derivado del aprepitant, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que es un agente terapéutico útil, específicamente como 10 antagonista del receptor de la sustancia P (neurocinina-1) .
Se desvela que este compuesto tiene utilidad terapéutica en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.691.336 y 5.780.467, que también desvelan procedimientos de fabricación de este compuesto. A diferencia de los procedimientos anteriormente conocidos, la presente invención proporciona un procedimiento más económico y práctico para preparar el compuesto con una pureza y un rendimiento relativamente altos. Como tal, existe la necesidad de un procedimiento para la preparación del compuesto que sea rentable, susceptible de producción a gran escala y que utilice reactivos que se puedan conseguir fácilmente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por reducción catalítica del correspondiente compuesto fosfato de mono-O-bencilo.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de precipitación para aumentar la pureza de un compuesto de fórmula Ia:
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: preparación, aislamiento y posterior reducción catalítica de un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo, opcionalmente en presencia del contraión de una sal farmacéuticamente aceptable, para dar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(1) poner en contacto el compuesto de fórmula III:
con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida, y poner en contacto el producto resultante con metanol para dar un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo; y (2) someter a reducción catalítica el compuesto de fórmula II, opcionalmente en presencia del contraión de una sal farmacéuticamente aceptable, para dar el compuesto de fórmula I.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-metil-Dglucamina del ácido {3-[2 (R) -[ (1R) -1-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]etoxi]-3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-il]metil]-5-oxo-4, 510 dihidro-[1, 2, 4]-triazol-1-il}fosfónico de fórmula Ia:
que comprende: reducción catalítica de un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo, en presencia de N-metil-D-glucamina, para dar el compuesto de fórmula Ia.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-metil-Dglucamina del ácido {3-[2 (R) -[ (1R) -1-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]etoxi]-3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-il]metil]-5-oxo-4, 510 dihidro-[1, 2, 4]-triazol-1-il}fosfónico de fórmula Ia:
que comprende:
(1) Poner en contacto el compuesto de fórmula III:
con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida, y poner en contacto el producto resultante con metanol para dar un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo; y (2) someter a reducción catalítica el compuesto de fórmula II en presencia de N-metil-D-glucamina, para dar el compuesto de fórmula Ia.
En una realización de la presente invención, en la etapa de poner en contacto el compuesto de fórmula III con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida, la base impedida es hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) , hexametildisilazida de litio (LiHMDS) , terc-butóxido de potasio, terc-pentóxido de potasio, amilato de potasio, diisopropilamida de litio (LDA) , tetrametilpiperidida de litio (LiTMP) , sec-butillitio, o terc-butillitio. Dentro de esta realización, la base impedida se selecciona entre hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y hexametildisilazida de litio (LiHMDS) . Adicionalmente dentro de esta realización, la base impedida es hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) .
Los disolventes para realizar la etapa de poner en contacto el compuesto de fórmula III con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida comprenden un disolvente orgánico. Dentro de esta realización, el disolvente orgánico se selecciona entre tolueno, tetrahidrofurano (THF) , éter dietílico, diglima, dimetoxietano (DME) y metil terc-butil éter. Adicionalmente dentro de esta realización, el disolvente orgánico es tetrahidrofurano.
La etapa de poner en contacto el compuesto de fórmula III con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida se realiza por regla general en un intervalo de temperatura comprendido entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 25 °C. Dentro de esta realización, el intervalo de temperatura es inferior a aproximadamente 5 °C. Adicionalmente dentro de esta realización, el intervalo de temperatura está comprendido entre aproximadamente -10
°C y aproximadamente 5 °C.
En una realización de la presente invención, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica. Dentro de esta realización, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio, un catalizador de platino o un catalizador de rutenio. Dentro de esta realización, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una 25 hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio. Dentro de esta realización, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio, tal como uno seleccionado entre: paladio sobre carbono, paladio sobre alúmina, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre carbonato de estroncio, paladio sobre sílice e hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) . Dentro de esta realización, la etapa de reducción 30 catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio sobre carbono. Adicionalmente dentro de esta realización, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio al 10 % sobre carbono o un catalizador de paladio al 5 % sobre carbono. Adicionalmente, dentro de esta realización, la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende una hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio al 5 % sobre carbono.
Los disolventes para realizar la etapa de reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprenden un disolvente seleccionado del grupo de alcoholes C1-C4 primarios, secundarios y terciarios, y agua. Dentro de esta realización, el disolvente puede comprender metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, agua, y mezclas de los mismos. Adicionalmente, dentro de esta realización, el disolvente comprende metanol, incluyendo mezclas de metanol y agua.
En la presente invención, se prefiere que, para la reducción catalítica del compuesto de fórmula II, la temperatura de la mezcla de reacción sea de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC, en la que la temperatura más preferida es de aproximadamente 20-25 °C.
En la presente invención, se prefiere que la presión de hidrógeno durante la reducción catalítica del compuesto de 5 fórmula II sea de aproximadamente 6, 89 a aproximadamente 1034, 21 kPa, en la que la presión más preferida es de aproximadamente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
preparación, aislamiento y posterior reducción catalítica de un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo, opcionalmente en presencia del contraión de una sal farmacéuticamente aceptable, para dar el compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula Ia:
que comprende: reducción catalítica de un compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo, en presencia de N-metil-D-glucamina, para dar el compuesto de fórmula Ia.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que adicionalmente comprende poner en contacto el compuesto de fórmula III: con pirofosfato de tetrabencilo en presencia de una base impedida, y poner en contacto el producto resultante con metanol para dar el compuesto de fórmula II:
en la que Bn es bencilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula II se aísla en forma de un sólido cristalino por filtración.
5. El procedimiento de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que la base impedida se selecciona entre: hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, hexametildisilazida de litio, terc-butóxido de potasio,
terc-pentóxido de potasio, amilato de potasio, diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio, sec-butillitio y tercbutillitio.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la base impedida se selecciona entre: hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, hexametildisilazida de litio, diisopropilamida de litio y tetrametilpiperidida de litio.
8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio, un catalizador de platino o un catalizador de rutenio. 9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio que se selecciona entre: paladio sobre carbono, paladio sobre alúmina, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio, paladio sobre carbonato de bario, paladio sobre carbonato de estroncio, paladio sobre sílice e hidróxido de paladio sobre carbono. 11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que adicionalmente comprende poner en contacto el compuesto de fórmula I o de formula Ia con una trialquil fosfina. 12. El procedimiento de la reivindicación 2 que adicionalmente comprende poner en contacto una solución del compuesto de fórmula Ia en metanol con un antidisolvente que comprende acetonitrilo para dar el compuesto de fórmula Ia en forma de un sólido. 13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el antidisolvente comprende acetonitrilo y un alcohol seleccionado entre etanol, isopropanol, isobutanol y n-butanol. 14. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que el antidisolvente comprende acetonitrilo y etanol. 15. Un compuesto cristalino de fórmula: o una sal del mismo. 15 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la base impedida es hexametildisilazida de sodio.
5 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la reducción catalítica del compuesto de fórmula II comprende hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio que es un catalizador de paladio sobre carbono.
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