DERIVADOS DE MALEIMIDA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Un compuesto pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa,

IVb, Va, o Vb, o sal farmacéuticamente aceptables de la misma: en el que:R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -O-alquilo-(C1-C6) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C3-C9), y -O-ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el que el arilo es un grupo carbocíclico aromático con uno, dos o tres anillos aromáticos que pueden fusionarse con uno o más anillos adicionales carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos con 4 a 9 miembros; en el que el heteroarilo es un grupo heteroaromático con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos, incluyendo grupos heteroaromáticos con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4 a 9 miembros; en el que el heterociclilo es una estructura estable no aromática en anillo saturada o no saturada que puede estar fusionada, spiro o unida por puentes para formar un anillo adicional, en el que cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyendo estructuras estables en anillo monocíclico heterocíclico no aromáticas de 3-7 miembros y estructuras en anillo bicíclico heterocíclico de 8-11 miembros; y en el que el alquilo sustituido o ciclo-alquilo sustituido es un alquilo o ciclo-alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, arilo, heteroarilo, y -O-alquilo-(C1-C6); R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), y -CH2R7; R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C1-C6); R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)2, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo-(C1-C6)), -O-P(=O) (-O-alquilo-(C1-C6))2, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-fenilo), -OP(=O)(-O-(CH2)-fenilo)2, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico, y un péptido; Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo; X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)-, -(NR8)-, S, y O; R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -C(=O)-O-alquilo-(C1-C6), y -C(=O)-O-alquilo-(C1-C6) sustituido; Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)- o un enlace; en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6) sustituido, ciclo-alquilo-(C3-C9), -ciclo-alquilo (C3-C9) sustituido, -O-alquilo-(C1-C6), -O-alquilo-(C1-C6) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C3-C9), -O-ciclo-alquilo-(C3-C9) sustituido, -arilo, -aril-alquilo-(C1-C6), -aril-O-alquilo -(C1-C6), -O-arilo, -O-alquil-(C1-C4)-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C1-C4)-heterociclo, y -(S(=O)2)alquilo-(C1-C6); y m es 1 o 2

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/004456.

Solicitante: ARQULE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 19 PRESIDENTIAL WAY WOBURN, MA 01801 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, CHIANG, J., HILL, JASON, ASHWELL, MARK ANTONY, MOUSSA,Magdi M. , MUNSHI,Neru.

Fecha de Publicación: 11 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 9 de Febrero de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D471/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas peri-condensados.
C07D487/06 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas peri-condensados.
C07F9/6558B
C07F9/6561 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

Clasificación PCT:

A61K31/473 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
A61K31/551 A61K 31/00 […] › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P—C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D471/06 C07D 471/00 […] › Sistemas peri-condensados.
C07D487/06 C07D 487/00 […] › Sistemas peri-condensados.
C07F9/12 C07F 9/00 […] › con compuestos hidroxiarilo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Derivados de maleimida, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, superada tan sólo por las enfermedades cardíacas. (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.) A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, la cirugía y la radioterapia pueden ser curativas si se encuentra un cáncer de forma temprana, pero las terapias farmacológicas actuales para el cáncer metastático son principalmente paliativas y pocas veces ofrecen una cura a largo plazo. Aún con las nuevas quimioterapias que entran en el mercado, continua habiendo una necesidad para nuevos fármacos efectivos en la monoterapia o en combinación con agentes existentes como terapia de primera línea, y como terapias de segunda y tercera línea en el tratamiento de tumores resistentes.

Las células cancerígenas son por definición heterogéneas. Por ejemplo, en un tejido único o tipo celular, múltiples "mecanismos" mutacionales pueden conducir al desarrollo del cáncer. Como tal, la heterogeneidad frecuentemente existe entre células cancerígenas tomadas de tumores del mismo tejido y del mismo que se han originado en diferentes individuos. Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente asociados con algunos cánceres pueden diferir entre un tipo de tejido y otro (por ejemplo, Los "mecanismos" mutacionales observados frecuentemente que conducen a un cáncer de colon pueden diferir de los "mecanismos" observados frecuentemente que conducen a leucemias). Por lo tanto, es difícil predecir si un cáncer particular responderá a un agente quimioterapéutico particular. (Cancer Medicine, 5ª Edición, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).

El cáncer de mama es el cáncer no dérmico diagnosticado más frecuentemente en mujeres, y el segundo entre las muertes por cáncer en mujeres, tras el cáncer de pulmón. (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). Las opciones de tratamiento actuales para el cáncer de mama incluye la cirugía, radioterapia, y quimioterapia/terapia hormonal con agentes como el tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, HERCEPTIN® (trastuzumab), TAXOL® (paclitaxel), ciclofosfamida, metotrexato, doxorubicina (adriamicina), y 5-fluoruracilo. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y la terapia del cáncer, la tasa de incidencia del cáncer de mama continua aumentando desde 1980. En 2004, se espera que aparezcan alrededor de 215.000 nuevos casos de cáncer de mama en mujeres, y alrededor de 1.450 nuevos casos de cáncer de mama en hombres. Id. Por lo tanto, son necesarios nuevos compuestos y métodos para tratar el cáncer de mama.

Los componentes de las rutas de transducción de señales celulares que regulan el crecimiento y diferenciación de las células normales pueden, cuando se desregulan, conducir al desarrollo de trastornos celulares proliferativos y cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celular pueden provocar que dichas proteínas se expresen o se activen a niveles inapropiados o en tiempos inapropiados durante el ciclo celular, que a su vez pude conducir al crecimiento celular descontrolado o cambios en las propiedades de anclaje célula-célula. Por ejemplo, la desregulación de los receptores tirosina quinasas por mutación, redistribución génica, amplificación génica, y sobreexpresión del receptor y ligando se ha visto implicado en el desarrollo y progresión del cáncer en humanos.

El receptor tirosina quinasa c-Met es el único receptor conocido de alta afinidad para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor de dispersión. La unión del HGF al dominio de unión a ligando extracelular de c-Met resulta en la multimerización del receptor y la fosforilación de múltiples residuos de tirosina en la porción intracelular de c-Met. La activación de c-Met resulta en la unión y fosforilación de proteínas adaptadoras como Gab-1, Grb-2, Shc, y c-Cbl, y la posterior activación de transductores de señales como PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 y 2 y FAK. c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, y su expresión está limitada normalmente y predominantemente a células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. c-Met y HGF están desregulados en los cánceres humanos, y pueden contribuir a la desregulación del crecimiento celular, diseminación de células tumorales, e invasión tumoral durante la progresión de la enfermedad y metástasis. (Véase, por ejemplo, Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002) y Cancer Cell págs. 5-6 Julio 2004) c-Met y HGF están altamente expresadas en relación al tejido circundante en numerosos cánceres, y su expresión se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. (Véase, por ejemplo, Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002); Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74: 301-309 (1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003); y Cancer Research 62: 589-596 (2002)). Sin pretender unirse a esta teoría, c-Met y HGF pueden proteger a los tumores de la muerte celular inducida por los agentes que dañan el DNA, y por tanto, pueden contribuir a la quimioresistencia y la radioresistencia de los tumores. Sin pretender limitarse a ninguna teoría, los inhibidores de c-Met pueden ser útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo el cáncer de mama. (Véase, por ejemplo, Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003)).

La patente PE-A-1 120 414 describe inhibidores de la proteína quinasa C basados en pirrol-2,5-dionas sustituidas en la posición 3 por indol que puede estar perifusiosionado a un anillo heterocíclico que contiene oxígeno. La patente US 5 721 245 describe algunos inhibidores de la proteína quinasa C basados en pirrol-2,5-dionas sustituidas en la posición 3 por 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolinas y en la posición 4 por indol-3-ilo. Las pirrolidina-2,5-dionas que están sustituidas en las posiciones 3 y 4 mediante indolilo se han descrito en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 35, p. 177-184 (1992), y en Bioorganic y Medicinal Chemistry, Vol. 7, p. 1067-1074 (1999).

Las referencias citadas aquí no se admiten como estado de la técnica de la presente invención reivindicada.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, y métodos para preparar los compuestos de fórmula IVa, IVb, Va, y Vb,

en los que:

R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C₁-C₆), -CH₂R7;

R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C₁-C₆);

R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)₂, -O-P(=O)(-OH)(-O-alquilo-(C₁-C₆)), -O-P (=O)(-O-alquilo-(C₁-C₆))₂, -O-P(=O)(-OH) (-O-(CH₂)-fenilo), -O-P(=O)(-O-(CH₂)-fenilo)₂, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico y un péptido;

Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-Heteroarilo, y -S-heteroarilo;

X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH₂)-, -(NR8)-, S, y O;

R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C₁-C₆), alquilo-(C₁-C₆) sustituido, ciclo-alquilo-(C₃-C₉), ciclo-alquilo-(C₃-C₉) sustituido, y -O-alquilo-(C₁-C₆), -C(=O)-O-alquilo-(C₁-C₆) y -C(=O)-O-alquilo-(C₁-C₆)...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto pirroloquinolinil-pirrolidina-2,5-diona de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb, o sal farmacéuticamente aceptables de la misma:

en el que:

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C₁-C₆), alquilo-(C₁-C₆) sustituido, ciclo-alquilo-(C₃-C₉), ciclo-alquilo-(C₃-C₉) sustituido, -O-alquilo-(C₁-C₆), -O-alquilo-(C₁-C₆) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉), y -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉) sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo; en el que el arilo es un grupo carbocíclico aromático con uno, dos o tres anillos aromáticos que pueden fusionarse con uno o más anillos adicionales carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos con 4 a 9 miembros; en el que el heteroarilo es un grupo heteroaromático con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos, incluyendo grupos heteroaromáticos con uno, dos o tres anillos que contienen de 1-4 heteroátomos fusionados con uno o más anillos no aromáticos adicionales que tienen de 4 a 9 miembros; en el que el heterociclilo es una estructura estable no aromática en anillo saturada o no saturada que puede estar fusionada, spiro o unida por puentes para formar un anillo adicional, en el que cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyendo estructuras estables en anillo monocíclico heterocíclico no aromáticas de 3-7 miembros y estructuras en anillo bicíclico heterocíclico de 8-11 miembros; y en el que el alquilo sustituido o ciclo-alquilo sustituido es un alquilo o ciclo-alquilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, arilo, heteroarilo, y -O-alquilo-(C₁-C₆);

R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C₁-C₆), y -CH₂R7;

R5, R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo-(C₁-C₆);

R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -O-P(=O)(OH)₂, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo-(C₁-C₆)), -O-P(=O) (-O-alquilo-(C₁-C₆))₂, -O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-fenilo), -OP(=O)(-O-(CH₂)-fenilo)₂, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico, y un péptido;

Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo;

X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH₂)-, -(NR8)-, S, y O;

R8 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(C₁-C₆), alquilo-(C₁-C₆) sustituido, ciclo-alquilo-(C₃-C₉), ciclo-alquilo-(C₃-C₉) sustituido, -O-alquilo-(C₁-C₆), -C(=O)-O-alquilo-(C₁-C₆), y -C(=O)-O-alquilo-(C₁-C₆) sustituido;

Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH₂)- o un enlace;

en el que dicho grupo arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -O-heteroarilo, y -S-heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NR5R6, alquilo-(C₁-C₆), alquilo-(C₁-C₆) sustituido, ciclo-alquilo-(C₃-C₉), -ciclo-alquilo (C₃-C₉) sustituido, -O-alquilo-(C₁-C₆), -O-alquilo-(C₁-C₆) sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉), -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉) sustituido, -arilo, -aril-alquilo-(C₁-C₆), -aril-O-alquilo -(C₁-C₆), -O-arilo, -O-alquil-(C₁-C₄)-arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-alquil-(C₁-C₄)-heterociclo, y -(S(=O)₂)alquilo-(C₁-C₆); y m es 1 o 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es un grupo indolilo o un grupo indolilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en: F, Cl, Br, I, alquilo-(C₁-C₆), alquilo-(C₁-C₆)fluoro-sustituido, ciclo-alquilo-(C₃-C₉), 1.ciclo-alquilo-(C₃-C₉)fluoro-sustituido, -O-alquilo-(C₁-C₆), -O-alquilo-(C₁-C₆)fluoro-sustituido, -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉), -O-ciclo-alquilo-(C₃-C₉)fluoro-sustituido, -arilo, -O-arilo, -O-alquil-(C₁-C₄)-arilo, -O-alquil-(C₁-C₄)heterociclo, y -S(=O)₂alquilo-(C₁-C₆).

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -CH₂R7, y R7 es -O-P(=O)(OH)₂, -O-P(=O) (-OH) (-O-alquilo (C₁-C₆)), -O-P (=O) (-O-alquilo-(C₁-C₆))₂, un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico o un péptido.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R7 es -O-P(=O)(OH)₂, -OP (=O) (-OH) (-O-alquilo (C₁-C₆)), o -O-P(=O) (-O-alquilo (C₁-C₆))₂.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R7 es un grupo ácido carboxílico, un grupo ácido amino carboxílico o un péptido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R7 es alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, o valina.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R7 es L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, o L-valina.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R7 es un péptido.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho péptido está compuesto por dos o más iminoácidos o aminoácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en: L-alanina, L-arginina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-cisteína, L-glutamina, L-ácido glutámico, L-glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano, L-tirosina, y L-valina.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona de entre el grupo que consiste en -(NR8)-, S, y O.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2.

12. El compuesto de la reivindicación 1 se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolinil)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.

13. El compuesto de la reivindicación 1 es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va, o Vb como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en el que el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.

16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IVa, IVb, Va o Vb como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno celular proliferativo.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es una condición precancerosa.

18. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es un cáncer.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, leucemia mielogénica crónica, melanoma, o cáncer de ovarios.

20. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho trastorno celular proliferativo es un trastorno celular proliferativo de la mama.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho trastorno celular proliferativo de la mama es una condición precancerosa de la mama.

22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicha condición precancerosa de la mama se selecciona de entre el grupo que consiste en hiperplasia atípica de la mama, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.

23. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho trastorno celular proliferativo de la mama es cáncer de mama.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho cáncer de mama es un cáncer de mama receptor de estrógenos negativo.

25. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho tratamiento del cáncer comprende una reducción del tamaño del tumor.

26. El uso de la reivindicación 18, en el que el cáncer es un cáncer metastásico.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que dicho tratamiento del cáncer comprende la inhibición de la invasión celular del cáncer metastásico.

28. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-27, 30 o 31, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en (+)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (-)-cis-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, (+)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona, y (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.

29. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-27, 30 o 31, en el que el compuesto es (-)-trans-3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)-4(1H-indol-3-il)pirrolidina-2,5-diona.

30. El uso de la reivindicación 16, en el que las células con el trastorno proliferativo contienen DNA que codifica c-Met.

31. El uso de la reivindicación 30, en el que las células poseen una actividad constitutivamente aumentada de c-Met.

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Nuevos derivados de amonio, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, del 30 de Octubre de 2019, de LES LABORATOIRES SERVIER: Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** en donde: • Y representa un grupo -NH- o un átomo de oxígeno, • R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o […]

Procedimiento de preparación de compuestos azaindol halogenado usando boroxina, del 22 de Octubre de 2019, de VIIV Healthcare UK(No.4) Limited: Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en el que dicho procedimiento comprende las etapas de: (a) realizar una reacción […]

Formas sólidas de tenofovir, del 16 de Octubre de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Una forma cristalina, Forma VI, de un compuesto:**Fórmula** que está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos expresados […]

Derivado de imidazol usado como agente antiviral y uso del mismo en la preparación de un medicamento, del 18 de Septiembre de 2019, de Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd: Un compuesto representado por la fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde la unidad estructural**Fórmula** […]

Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales, del 26 de Junio de 2019, de GILEAD SCIENCES, INC.: Un método para preparar el compuesto 12 :**Fórmula** que comprende tratar PMPA:**Fórmula** con trifenilfosfito en presencia de una base adecuada para proporcionar […]

Análogos de guanina como sustratos de telomerasa y afectores de la longitud de los telómeros, del 15 de Mayo de 2019, de GERON CORPORATION: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal, un hidrato, un solvato o un tautómero del mismo; en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente […]