Una sal mono-lisina de un compuesto de fórmula I, o un solvato de la misma:

en la que cada uno de R y R 1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en: y una fórmula (i): en la que, en la fórmula (i) R 3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R 4 representa un hidrógeno o CH3; R 5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R 4 , representa =CH2; y R 6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH- (C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azol, solubles en agua, que son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, infecciones fúngicas sistémicas graves y que son adecuados para administración oral, tópica y parenteral. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos profármacos de sal soluble en agua que tienen la fórmula general I:

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En la Fórmula I, cada uno de R y R1 es un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), y A es la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario. La presente invención incluye también solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de sal de fórmula I, procedimientos de uso y procedimientos de fabricación de los mismos.

Técnica Anterior

Los compuestos antifúngicos de triazol se conocen en la técnica. De las varias clases conocidas, una clase 15 particularmente potente contiene un grupo hidroxilo terciario. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº

5.648.372 desvela que el compuesto (2R, 3R)-3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1il)-butan-2-ol tiene actividad antifúngica. El compuesto de la Patente de Estados Unidos Nº 5.648.372 se muestra a continuación.

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20 Sin embargo, la utilidad de esta clase de compuestos está limitada por su baja solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad del compuesto de triazol anterior en agua, a un pH de 6,8, es de 0,0006 mg/ml. Esto impide, en gran medida, desarrollar formas de dosificación parenterales adecuadas.

Un procedimiento para abordar este problema se desvela en la Solicitud de Patente Europea Nº 829478, en la que la solubilidad en agua del agente antifúngico de azol aumenta fijando un aminoácido enlazado a la parte azol de la molécula (como se muestra a continuación).

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Como alternativa, el documento WO 97/28169 desvela que un resto fosfato puede fijarse directamente a la parte hidroxilo terciario del compuesto antifúngico, por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula mostrada a continuación.

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Por otro lado, la Patente de Estados Unidos Nº 5.707.977 y el documento WO 95/19983 desvelan profármacos solubles en agua que tienen la fórmula general mostrada a continuación.

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En la fórmula anterior, X es OP (O) (OH)2 o un éster fácilmente hidrolizable OC (O) RNR1R2.

En contraste, el documento WO 95/17407 desvela profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general mostrada a continuación.

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En la fórmula anterior, X es P(O) (OH)2, C (O) -(CHR1) n-OP (O) (OH)2 o C (O) -(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2. Se han propuesto otros compuestos de azol. Por ejemplo, el documento WO 96/38443 desvela profármacos de azol solubles en agua de la fórmula general mostrada a continuación.

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La Patente de Estados Unidos Nº 5.883.097 desvela profármacos de azol de aminoácido solubles en agua, tal como el éster de glicina, como se muestra a continuación.

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La introducción del resto fosfonooximetilo en fármacos que contienen hidroxilo se desvela como un procedimiento para preparar profármacos solubles en agua de fármacos que contienen hidroxilo.

La Solicitud de Patente Europea Nº 604910 desvela derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula general como se muestra a continuación.

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En la fórmula anterior, al menos uno de R1', R2”, R3', R6' o R7' es OCH2OP (O) (OH)2.

La Solicitud de Patente Europea Nº 639577 desvela derivados de fosfonooximetil taxano de la fórmula T[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n, en la que T en la fórmula es un resto taxano que lleva, en el átomo de carbono C13, un grupo 3-amino-hidroxipropanoiloxi sustituido, n es 1, 2 o 3, m es 0 o un número entero de 1 a 6 inclusive. El documento WO 99/38873 desvela profármacos de O-fosfonooximetiléter de un elemento de apertura de canal de potasio de diaril 1,3,4-oxadiazolona.

Golik, J. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, pág. 1837-1842 (1996) desvela los profármacos solubles en agua de paclitaxel, tales como el mostrado a continuación.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.362.172 desvela profármacos de azol solubles en agua que tienen la fórmula 15 general mostrada a continuación.

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En la fórmula anterior, A es la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, cada uno de R y R1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6). Sin embargo, los profármacos de la Patente de Estados Unidos Nº 6.362.172 no pueden usarse fácilmente para administración oral. El documento WO 01/52852 se refiere a profármacos solubles en agua de compuestos antifúngicos de triazol que tienen un grupo hidroxi secundario o terciario. Los compuestos antifúngicos de triazol solubles en agua tienen la fórmula general I

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25 en la que A es la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario, y cada uno de R y R1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6).

Ueda y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 2003, 3669-3672) informan sobre la síntesis y las propiedades biológicas de los derivados de fosfonooximetilo de Ravuconazol.

Divulgación de la invención

Se ha descubierto ahora que las sales mono-lisina de compuestos de fosfato antifúngicos de triazol, que contienen un grupo hidroxilo secundario o terciario, incluyendo ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H1,2,4-triazol-1-il)butan-2-iloxi)metil dihidrogenofosfato, tienen propiedades inesperadamente mejores que aquellas desveladas previamente. Específicamente, la presente invención se refiere a sales mono-lisina de compuestos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de fórmula I:

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10 En la fórmula I, cada uno de R y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), preferiblemente uno o ambos es hidrógeno. También, en la fórmula I, A representa la parte no hidroxi de un compuesto de sal antifúngica de triazol, del tipo que contiene un grupo hidroxi secundario o terciario.

Entre los compuestos de fórmula I se prefieren aquellos en los que A represente la parte no hidroxi de un compuesto antifúngico de triazol del tipo que contiene un grupo hidroxi terciario. En una realización adicional de los compuestos de sal del tipo anterior, A puede ser de la fórmula (i):

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en la que R3 de la fórmula (I) representa un grupo fenilo sustituido con uno más (preferiblemente 1-3) átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o metilo (CH3); R5 representa un hidrógeno o, tomado junto con R4, puede R6

representar =CH2; representa un anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno más grupos seleccionados entre un halógeno =O, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN y OCH2CF2CHF2 y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un halógeno y metilpirazolilo.

Cuando R6 representa un heterociclo que contiene nitrógeno, dichos ejemplos incluyen triazolilo, pirimidinilo y tiazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.

Los ejemplos de A incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:

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y

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De los compuestos específicos anteriores, los siguientes son realizaciones preferidas:

5y

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Una realización más preferida del compuesto de sal mono-lisina de fórmula I tiene la estructura mostrada a continuación.

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10 Las formas de solvato de los compuestos de sal... [Seguir leyendo]

1. Una sal mono-lisina de un compuesto de fórmula I, o un solvato de la misma:

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en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en:

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5 en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.

2. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A representa la fórmula (i):

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15 en la que R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4 representa =CH2; y 20 R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo.

3. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R3 de la fórmula (i) es 2,4-difluorofenilo.

4. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R4 de la fórmula (i) es metilo y R5 es hidrógeno.

5. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R6 de la fórmula (i) es 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-ilo.

6. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que cada uno de R y R1 de la fórmula I es hidrógeno.

7. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que A es

o

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8. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en

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y

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9. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho A se selecciona entre el grupo que consiste en:

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10. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho 5 solvato de la misma es un solvato de etanol.

11. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol isopropílico.

12. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol n-propílico.

10 13. Una composición farmacéutica que comprende:

la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de infecciones fúngicas.

15 15. Un procedimiento para la preparación de una sal mono-lisina, soluble en agua, de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y A se selecciona entre el grupo que consiste en:

y una fórmula (i):

**(Ver fórmula)**

en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo, sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3; R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo;

comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A-OH, en la que A es como se ha definido anteriormente en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula III es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y Pr representa un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte, en presencia de base a una 15 temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula IV es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), Pr representa un grupo protector de hidroxilo, y A es como se ha definido en la fórmula I;

(b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de 20 fórmula V:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula V es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y A es como se ha definido en la fórmula I; y

(c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 25 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina de fórmula I.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el grupo protector de Pr es butilo terciario.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que el disolvente en la etapa (a) es tetrahidrofurano.

18. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la base usada en la 30 etapa (a) es hidruro sódico.

19. Un procedimiento para la preparación de un solvato soluble en agua de una sal mono-lisina, teniendo dicha sal mono-lisina la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 es un hidrógeno o alquilo (C1-C6): y A se selecciona entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

y una fórmula (i):

**(Ver fórmula)**

en la que, en la fórmula (i) R3 representa un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 representa un hidrógeno o CH3;

5 R5 representa un hidrógeno, o tomado junto con R4, representa =CH2; y R6 representa un tiazolilo, pirimidinilo o triazolilo, en la que cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, =O, CH=CH-(C6H4) -OCH2CF2CHF2, y un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en CN y OCH2CF2CHF2, o un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno y metilpirazolilo; 10 comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A-OH, en la que A es como se ha definido anteriormente en la fórmula I, con un compuesto de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula III es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y Pr representa 15 un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula IV es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), Pr representa un grupo protector de hidroxilo, y A es como se ha definido en la fórmula I; (b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de fórmula V:

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de R y R1 en la fórmula V es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C6), y A es como se ha definido en la fórmula I; y (c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina de fórmula I; y

(d) cristalizar dicha sal mono-lisina en un disolvente, para producir el solvato de dicha sal mono-lisina.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el disolvente en la etapa (d) es etanol acuoso.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol 30 isopropílico acuoso.

22. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol n-propílico acuoso.

23. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en el que A del material de partida A-OH es la fórmula (i):

24. Una sal mono-lisina de ((2R,3R)-3-(4-(4-cianofenil)tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2iloxi)metil dihidrogenofosfato, que tiene la estructura:

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o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

25. La sal mono-lisina, o un solvato de la misma, de acuerdo con la reivindicación 24, estando dicha sal o solvato de la misma en forma cristalina.

26. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de etanol.

27. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un 15 solvato de alcohol isopropílico.

28. Un solvato de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicho solvato de la misma es un solvato de alcohol n-propílico.

29. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad eficaz de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o el solvato farmacéuticamente

20 aceptable de la misma; y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en la que dicha composición es un comprimido, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, pomada, loción, crema o pulverización.

31. Uso de la sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o el solvato farmacéuticamente aceptable de la 25 misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas.

32. Use de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el medicamento se administra en solitario.

33. Uso de acuerdo co la reivindicación 31, en el que el medicamento se administra por vía parenteral.

34. Un procedimiento para la preparación de una sal mono-lisina soluble en agua de la siguiente fórmula:

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comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B:

con un compuesto de fórmula III':

**(Ver fórmula)**

en la que Pr de la fórmula III' representa un grupo protector de hidroxilo;

dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte, en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV':

**(Ver fórmula)**

en la que Pr de la fórmula IV' representa un grupo protector de hidroxilo;

(b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV' con un disolvente orgánico, para formar un segundo intermedio de fórmula V':

y

(c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V' con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 4,2-5,5, para producir dicha sal mono-lisina.

**(Ver fórmula)**

5 35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34, en el que el grupo protector de Pr es butilo terciario.

36. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34 o 35, en el que el disolvente en la etapa (a) es tetrahidrofurano.

37. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en el que la base usada en la etapa (a) es hidruro sódico.

10 38. Un procedimiento para la preparación de un solvato soluble en agua de una sal mono-lisina, teniendo dicha sal mono-lisina la fórmula:

**(Ver fórmula)**

comprendiendo dicho procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B:

con un compuesto de fórmula III':

**(Ver fórmula)**

en la que Pr de la fórmula III' representa un grupo protector de hidroxilo; dicha reacción es en un disolvente orgánico inerte en presencia de base, a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a 50 ºC, para formar un primer intermedio de fórmula IV':

**(Ver fórmula)**

en la que Pr de la fórmula IV' representa un grupo protector de hidroxilo;

(b) retirar los grupos protectores Pr de fórmula IV' con un disolvente orgánico para formar un segundo intermedio de fórmula V':

**(Ver fórmula)**

(c) hacer reaccionar dicho segundo intermedio de fórmula V' con lisina en un disolvente, a un pH en el intervalo de 10 4,2-5,5, para producir la sal mono-lisina; y

(d) cristalizar dicha sal mono-lisina en un disolvente, para producir el solvato de dicha sal mono-lisina.

39. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el disolvente en la etapa (d) es etanol acuoso.

40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38 o 39, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol isopropílico acuoso.

15 41. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en el que el disolvente en la etapa (d) es alcohol n-propílico acuoso.

42. Un uso de la sal mono-lisina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un agente para tratar infecciones fúngicas.

43. Una sal mono-lisina de acuerdo con la reivindicación 24, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, 20 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de infecciones fúngicas.