NUEVOS INHIBIDORES DE QUIMASA.

Un compuesto de Fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R2 o R3 es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxi, alcoxi C2-6, alquiltio C1-6, -OCF3, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquil (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R2 es opcionalmente oxi cuando el anillo A es heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo; y, en el que cualquier sustituyente de R2 que contiene arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, - NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores de R2 que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R11 y R12 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4 o -NR15R16; o arilo; R15 y R16 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -OCF3, -OCH2alquenilo (C2-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C1-6)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)alcoxi C1-4, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo C1-6, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO2H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi; donde cualquiera de los sustituyentes de R3 anteriores que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR21R22, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo C1-6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi C1-4 y -C(=O)Cy; en los que dichos R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24, y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-6C(=O)alquilo C1-6, -alquil C1-6C(=O)alcoxi C1-6, alquil C1-6C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C1-6), -C(=O)alcoxi (C1-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde la porción de arilo de cualquier sustituyente de Cy que contiene arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-6) y -Ndialquilo (C1-6); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy; y donde los sustituyentes de R3, alquenilo C1-6 y alquinilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O) NR27R28; donde dichos R27 y R28 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; donde los sustituyentes de R3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R14; donde R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; y uno cualquiera de los sustituyentes de R14 anteriores que contienen alquil C1-6- o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C (=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 ó 1; W es O o S; X es hidrógeno o alquilo C1-3; Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO3H y P(=O)OR5R6; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquenilo C2-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -dialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R6 es alcoxi C1-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con dialquilamino (C1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro- benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con alquilcarboniltio C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y alquenilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), alquilcarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R6 es alquilo C1-8, dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor; donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo y ciano; donde alquilo C1-6, alquenilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro; donde dichos R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6), o -Ndialquilo (C1-6); y R31 con R32, y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/001659.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: GRECO, MICHAEL, N., DE GARAVILLA, LAWRENCE, HAWKINS, MICHAEL, J., MARYANOFF, BRUCE, E., POWELL,Eugene.

Fecha de Publicación: 15 de Abril de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 18 de Enero de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07F9/40A1
C07F9/572E
C07F9/572V
C07F9/59R
C07F9/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Sistemas cíclicos quinoleínicos o quinoleínicos hidrogenados.
C07F9/62 C07F 9/00 […] › Sistemas cíclicos isoquinoleínicos o isoquinoleínicos hidrogenados.
C07F9/6558B
C07F9/6558C
C07F9/655M60
C07F9/6561 C07F 9/00 […] › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.
C07F9/6571L4

Clasificación PCT:

A61K31/662 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos de fósforo o sus esteres que tienen enlaces P—C, p. ej. foscarnet, triclorfon.
A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
C07F9/30 C07F 9/00 […] › Acidos fosfínicos (R 2 = P(:O)OH); Acidos tiofosfínicos.
C07F9/38 C07F 9/00 […] › Acidos fosfónicos (R— P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
C07F9/40 C07F 9/00 […] › Sus ésteres.

Clasificación antigua:

C07F9/30 C07F 9/00 […] › Acidos fosfínicos (R 2 = P(:O)OH); Acidos tiofosfínicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2357013_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Nuevos inhibidores de quimasa.

La presente invención se refiere a determinados compuestos novedosos, a métodos para preparar compuestos, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos y a métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de serina proteasas útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas.

Antecedentes de la invención

Las serina proteasas representan una amplia clase de enzimas proteolíticas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como coagulación sanguínea, activación del complemento, fagocitosis y renovación del tejido celular dañado. La quimasa humana (EC.3.4.21.39) es una serina proteasa similar a quimotripsina monomérica glucosilada (PM=30 kDa) localizada principalmente en los gránulos secretores de mastocitos. Se piensa que la quimasa tiene diversas funciones, que incluye la degradación de proteínas de la matriz extracelular, la escisión de angiotensina I a angiotensina II (excepto en la rata) y la activación de proteasas de la matriz y citocinas. Las serpinas α 1-antiquimotripsina y α1-proteinasa regulan endógenamente la quimasa.

Aunque las funciones patofisiológicas exactas de la quimasa aun no se han determinado, la quimasa se ha implicado en la filtración microvascular, acumulación de neutrófilos, estimulación de secreción de mucus y en la modulación de citocinas. En enfermedades mediadas por mastocitos, tales como asma, inflamación pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), puede indicarse un fuerte inhibidor selectivo de quimasa. Como la quimasa puede desempeñar un papel en la generación de angiotensina II en la pared cardiaca y vascular, un inhibidor puede tener posible uso como un tratamiento antihipertensivo para la lesión e inflamación de la pared vascular (aterosclerosis/restenosis) así como para la hipertrofia cardiaca. Por lo tanto, inhibidores de quimasa de molécula pequeña representen probablemente agentes terapéuticos útiles.

La patente de Estados Unidos Nº 5.508.273 de Beers, et al. y Biorganic and Med. Chem. Lett., 1995,5 (16), 1801-1806 describen compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades óseas degenerativas. En particular, se han descrito derivados del ácido 1-naftilmetilfosfónico como inhibidores de fosfatasa ácida osteoclástica de la fórmula:

Tempest, P. et al. Tetrahedrom Lett. 2001, 42, 4963 describen supuestamente nuevas síntesis de series de indazolinonas, benzacepinas y benzoxacepinas, biológicamente importantes, en fase de solución, mediante metodología de condensación multicomponente (MCC)/S_NAr.

El documento EP 0 661 260 A describe supuestamente nuevos compuestos biaromáticos derivados de amida y el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas destinadas para su uso en medicina humana o veterinaria (en particular, afecciones dermatologías, reumáticas, respiratorias, cardiovasculares y oftalmológicas,) o, como alternativa, en composiciones cosméticas.

Greco, M. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3810 describen la optimización de un nuevo ácido beta-quetofosfonato dirigido por diseño farmacológico basado en estructura.

Fukami, H. et al. Current Pharmaceutical Desing 1998, 4(6), 439 describen funciones patofisiológicas de quimasa e inhibidores de quimasa y analizan las relaciones de actividad - estructura de derivados sustituidos de 3-fenilsulfonil-1-fenilimidazolidina-2,4-diona.

Bertand, J.A et al. Biochem. 1996,35.3147 describen la inhibición de tripsina y trombina por derivados del éster amino (4-amidinofenil)metano fosfonato de difenilo.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de ácido fosfónico y ácido fosfínico que son inhibidores de serina proteasas, en particular, inhibidores de quimasa, útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, composiciones, productos intermedios y derivados de los mismos. Otro objeto adicional de la invención es proporcionar métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas.

Resumen de la invención

La presente invención es como se define en las reivindicaciones.

La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)

en la que

R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_1-4; arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo,

se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R² o R³ es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R² y R³; R² es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, metoxi, alcoxi C_2-6, alquiltio C_1-6, -OCF₃, -NH₂, -NH-alquilo (C_1-6), -N-dialquilo-(C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R² es opcionalmente oxo cuando el anillo A es heteroarilo o heterociclilo condensado con benzo; y, en el que el sustituyente que contiene arilo de R² está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquenilo C_2-6, alquiltio C_1-6, -NH₂, -NH alquilo (C_1-6), -N-dialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;

y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores que contienen alquilo C_1-6 o alcoxi C_2-6 de R² están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR¹¹R¹², arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R¹¹ y R¹² son independientemente hidrógeno; alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)-alcoxi C_1-4 o -NR¹⁵R¹⁶; o arilo;

R¹⁵ y R¹⁶ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, y dichos R¹⁵ y R¹⁶ se toman opcionalmente junto con junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

R³ es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, -OCF₃, -OCH₂-alquenilo (C_2-6), -NH₂, -NH-alquilo (C_1-6), -N-dialquilo (C_1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_1-6)C(=O)Cy, -(NC(=O))₂NH₂, -C(=O)-alcoxi C_1-4, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquilo C_1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)-alquilo C_1-6, -OC(=O)NR¹⁹R²⁰, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO₂H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi Y ariloxi;

en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores que contienen alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6 de R³ están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR²¹R²², -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C_1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquil C_1-6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -C(=O)-alcoxi C_1-4 y -C(=O)Cy;

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I)

en la que

R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_1-4; se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R² o R³ es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R² y R³;

R² es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, metoxi, alcoxi C_2-6, alquiltio C_1-6, -OCF₃, NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquil (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R² es opcionalmente oxi cuando el anillo A es heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo; y, en el que cualquier sustituyente de R² que contiene arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquenilo C_2-6, alquiltio C_1-6, - NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;

y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores de R² que contienen alquilo C_1-6 o alcoxi C_2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR¹¹R¹², arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R¹¹ y R¹² son independientemente hidrógeno; alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_1-4 o -NR¹⁵R¹⁶; o arilo;

R¹⁵ y R¹⁶ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, y dichos R¹⁵ y R¹⁶ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

R³ es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, -OCF₃, -OCH₂alquenilo (C_2-6), -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_1-6)C(=O)Cy, -(NC(=O))₂NH₂, -C(=O)alcoxi C_1-4, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo C_1-6, -OC(=O)NR¹⁹R²⁰, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO₂H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi;

donde cualquiera de los sustituyentes de R³ anteriores que contienen alquilo C_1-6 o alcoxi C_1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR²¹R²², -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C_1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo C_1-6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -C(=O)alcoxi C_1-4 y -C(=O)Cy;

en los que dichos R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, en el que el alquilo C_1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_1-4, NH₂, NH(alquilo C_1-6) o -Ndialquilo (C_1-6); y R¹⁷ y R¹⁸, R¹⁹ y R²⁰, R²¹ y R²², R²³ y R²⁴, y R²⁵ y R²⁶ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquil C_1-6C(=O)alquilo C_1-6, -alquil C_1-6C(=O)alcoxi C_1-6, alquil C_1-6C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C_1-6), -C(=O)alcoxi (C_1-6), -C(=O)arilo, -SO₂arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde la porción de arilo de cualquier sustituyente de Cy que contiene arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, halógeno, hidroxi, NH₂, NH(alquilo C_1-6) y -Ndialquilo (C_1-6); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy;

y donde los sustituyentes de R³, alquenilo C_1-6 y alquinilo C_1-6, están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O) NR²⁷R²⁸; donde dichos R²⁷ y R²⁸ son independientemente hidrógeno; alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C_1-4, NH₂, NH(alquilo C_1-6) o -Ndialquilo (C_1-6); o arilo; y R²⁷ y R²⁸ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; donde los sustituyentes de R³, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R¹⁴;

donde R¹⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquenilo C_2-6, alquiltio C_1-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro;

y uno cualquiera de los sustituyentes de R¹⁴ anteriores que contienen alquil C_1-6- o alcoxi C_1-6 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -NR²⁹R³⁰, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; donde R²⁹ y R³⁰ son independientemente hidrógeno; alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C (=O)alcoxi C_1-4, NH₂, NH(alquilo C_1-6) o -Ndialquilo (C_1-6); o arilo; y R²⁹ y R³⁰ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

n es 0 ó 1;

W es O o S;

X es hidrógeno o alquilo C_1-3;

Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO₃H y P(=O)OR⁵R⁶;

R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_1-6 opcionalmente sustituido con NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), dialquilaminocarbonilo (C_1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquenilo C_2-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -dialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros;

con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-6 sustituido con dialquilamino (C_1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH, y Z-R⁴ es 5-cloro- benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-6 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃, y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo;

R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8, alquenilo C_2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8 y alquenilo C_2-8 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C_1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), alquilcarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), dialquilaminocarbonilo (C_1-6), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R⁶ es alquilo C_1-8, dicho alquilo C_1-8 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor;

donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R⁶ están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquenilo C_2-6, alquiltio C_1-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro;

Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R⁴;

R⁴ es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, arilalquilo (C_1-6), arilalquenilo (C_2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR³¹R³², arilo, -CO₂H, oxo y ciano; donde alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6 y alcoxi C_1-6 están opcionalmente sustituidos con -NR³³R³⁴, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquenilo C_2-6, alquiltio C_1-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro;

donde dichos R³¹, R³², R³³ y R³⁴ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_1-4, NH₂, NH(alquilo C_1-6), o -Ndialquilo (C_1-6); y R³¹ con R³², y R³³ con R³⁴ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R¹ es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R² y R³.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

es un sistema de anillos bicíclico de la fórmula:

en el que la porción a¹ de dicho a¹a² está opcionalmente sustituido con R²; y la porción a² está opcionalmente sustituida con R³.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que a² es aromático.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

se selecciona entre naftilo y benzotiazolilo cuando n es igual a cero; y A se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R² es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, metoxi, alcoxi C_2-6, -NH₂, -NH(alquilo C_1-6), -N(dialquilo C_1-6), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; donde alquilo C_1-6 y alcoxi C_2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en NR¹¹R¹², arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos, e hidroxi.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R² es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, metoxi, alcoxi C_2-4, hidroxi, halógeno y NH₂.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R² es alquilo C_1-4, halógeno o -NH₂.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alcoxi C_1-6, -OCH₂alquenilo (C_2-6), NH₂, -NH(alquilo C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_1-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C_1-4, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR¹⁹R²⁰, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, arilo y ariloxi; donde alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR²¹R²², -NHcicloalquilo, -N(alquil C_1-6)cicloalquilo, -NHCy, -N(alquil C_1-6)Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -C(=O)alcoxi (C_1-4) y -C(=O)Cy; donde el alquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR²⁷R²⁸; y, donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R¹⁴.

12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, halógeno y arilo; en los que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH₂, NHCy, o -N(alquil C_1-4)Cy; y donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente R¹⁴.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre trifluorometilo; alcoxi C_1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; -NH₂; -NHC(=O)Cy o halógeno.

14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es NHC(=O)Cy, y Cy es piperadinilo; en el que dicho piperadinilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, alquil C_1-4C(=O)alquilo C_1-4, -alquil C_1-4C(=O)alcoxi C_1-4, alquil C_1-4C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C_1-4), -C(=O)alcoxi (C_1-4), -C(=O)arilo, -SO₂arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en los que el arilo y la porción de arilo de los alquil C_1-4C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO₂arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, halógeno, hidroxi, NH₂, NH(alquilo C_1-6) o -Ndialquilo (C_1-4); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o un sustituyente oxo.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R³ es trifluorometilo, uno o dos átomos de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi o NH₂; además, cuando A es naftilo y n es igual a cero, R³ es (4-{[1-(naftalen-2-il-carbonil)-piperadin-4-il-carbonil]-amino}naftalen-2-ilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es hidrógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es P(=O)OR⁵R⁶.

18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), dialquilaminocarbonilo (C_1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquenilo C_2-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_1-6) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃ y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), dialquilaminocarbonilo (C_1-6), uno a tres halógenos, o hidroxilo; y arilo; como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6-7 miembros;

y con la condición de que cuando R⁵ es alquilo C_1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_1-6) o alquilcarboniltio C_1-6, y el sistema de anillo A es distinto de 3,4-difluoro-fenilo cuando n es 1 y Z-R⁴ 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6) o dialquilaminocarbonilo (C_1-6); y como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;

y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_1-6) cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃ y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

21. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8, alquenilo C_2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; en los que alquilo, alcoxi y alquenilo están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_1-4, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilcarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-4), dialquilamino (C_1-6)-carbonilo e hidroxi; y en los que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_1-6 y halógeno.

22. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_1-3, arilo o hidroxi; y el alcoxi está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi C_1-6, y dialquilaminocarbonilo (C_1-6); y donde el heteroarilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_1-6 y halógeno.

23. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi y alcoxi C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, y dialquilaminocarbonilo (C_1-6).

24. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico.

25. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.

26. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es indolilo, benzotiofenilo o naftalenilo.

27. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁴ es de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, alcoxi C_1-6, arilalquenilo (C_2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR³¹ R³², arilo, -CO₂H, oxo y ciano; donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en NR³³R³⁴, arilo, uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; donde el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, arilo, halógeno, hidroxi y nitro.

28. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R⁴ es uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, fenilalquenilo (C_2-6) y -C(=O)(2-(4-fenil-piperidin-1-carbonilo)).

29. Un compuesto de Fórmula (Ia)

en la que

n es 0 ó 1;

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R² y R³;

R² es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, metoxi, alcoxi C_2-6, NH₂, NH(alquilo C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi y nitro; en los que el alquil C_1-6 y alcoxi C_2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -NR¹¹R¹², arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxilo;

donde los sustituyente alquilo C_1-4 y alcoxi C_2-6 de R² están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR¹¹R¹², arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; donde R¹¹ y R¹² son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo; en los que el sustituyente alquilo C_1-6 de R¹¹ o R¹² está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_1-4 y -NR¹⁵R¹⁶;

donde dichos R¹⁵ y R¹⁶ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, y dichos R¹⁵ y R¹⁶ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros;

R³ es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alcoxi C_1-6, -OCH₂alquenilo (C_2-6), NH₂, -NH(alquilo C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C_1-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C_1-4, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C_1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR¹⁹R²⁰, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxi; donde alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR²¹R²², -NHcicloalquilo, -N(alquil C_1-6)cicloalquilo, -NHCy, -N(alquil C_1-6)Cy, arilo, heteroarilo, halógeno, -C(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -C(=O)alcoxi (C_1-4) y -C(=O)Cy; donde el alquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con arilo y -C(=O)NR²⁷R²⁸; y, en el que el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R¹⁴.

Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquil C_1-6C(=O)alquilo C_1-6, -alquil C_1-6C(=O)alcoxi C_1-6, alquil C_1-6C(=O)arilo, -C(=O)alquilo C_1-6, -C(=O)alcoxi (C_1-6), -C(=O)arilo, -SO₂arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en los que el arilo y la porción de arilo de el alquil C_1-6C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO₂arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, halógeno, hidroxi, NH₂, NH(alquilo C_1-6) o -Ndialquilo (C_1-6); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno o uno a tres sustituyentes oxo; y, donde el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy;

R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), alquilaminocarbonilo (C_1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, alquenilo C_2-6, -NH₂, -NHalquilo (C_1-6), -Ndialquilo (C_1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros;

y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con dialquilamino (C_1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-6 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃ y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; en los que el alquilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_1-3, arilo o hidroxi; y el alcoxi está opcionalmente sustituido en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilcarboniloxi C_1-6 y dialquilaminocarbonilo (C_1-6); y donde el heteroarilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en arilo, hidroxi, alcoxi C_1-6 y halógeno.

Z es arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico; en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con el grupo R⁴; R⁴ es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6. alquenilo C_1-6, alcoxi C_1-6, arilalquenilo (C_2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR³¹R³², arilo, -CO₂H, oxo, y ciano; donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR³³R³⁴, arilo, uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; en los que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, arilo, halógeno, hidroxi y nitro;

donde dichos R³¹, R³², R³³ y R³⁴ son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-6 y arilo, en los que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C_1-4, NH₂, NH(alquilo C_1-6), o -Ndialquilo (C_1-6); y R³¹ con R³², y R³³ con R³⁴ se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

30. El compuesto de la reivindicación 29 en el que

31. El compuesto de la reivindicación 29 en el que

se selecciona entre fenilo, piridin-2-ilo o piridin-3-ilo cuando n es igual a uno.

32. El compuesto de la reivindicación 31 en el que R² es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, metoxi, alcoxi C_2-4, hidroxi, halógeno y -NH₂.

33. El compuesto de la reivindicación 32 en el que R³ es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, halógeno y arilo; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH₂, -NHCy, o -N(alquil C_1-4)Cy; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado entre R¹⁴.

34. El compuesto de la reivindicación 33 en el que R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6) o dialquilaminocarbonilo (C_1-6); y como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;

y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con dialquilamino (C_1-6)-carbonil o cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃ y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

35. El compuesto de la reivindicación 34 en el que R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi y alcoxi C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, y dialquilamino (C_1-6)-carbonilo.

36. El compuesto de la reivindicación 35 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolonilo.

37. El compuesto de la reivindicación 36 en el que R⁴ es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, arilalquenilo (C_2-6), halógeno y -C(=O)Cy; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno o alcoxi C_1-4.

38. El compuesto de la reivindicación 29 en el que

es un sistema de anillo de la fórmula:

en la que la porción de a¹ de dicho a¹a² está opcionalmente sustituida con R²; y la porción a² está opcionalmente sustituida con R³ y n es 0.

39. El compuesto de la reivindicación 38 en el que la porción a² es aromática y

se selecciona entre el grupo que consiste en naftilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidronaftilo, indanilo, tetralinilo y benzodioxolilo.

40. El compuesto de la reivindicación 39 en el que R² es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-4, metoxi, alcoxi C_2-4, hidroxi, halógeno y -NH₂.

41. El compuesto de la reivindicación 40 en el que R³ es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alcoxi C_1-6, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C_1-6)cicloalquilo, halógeno y arilo; en el que alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono terminal con uno a tres átomos de flúor, -NH₂, NHCy, o -N(alquil C_1-4)Cy; y en el que arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente R¹⁴.

42. El compuesto de la reivindicación 41 en el que R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, alcoxicarboniloxi C_1-6, alquilcarboniltio C_1-6, alquilaminocarbonilo (C_1-6), o dialquilaminocarbonilo (C_1-6); y como alternativa, cuando R⁶ es alcoxi C_1-8, R⁵ y R⁶ se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros;

con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con dialquilaminocarbonilo (C_1-6) en el que el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es OH y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R⁵ es distinto de alquilo C_1-3 sustituido con alquilcarboniltio C_1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R⁶ es CH₃ y Z-R⁴ es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo.

43. El compuesto de la reivindicación 42 en el que R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxipropilo, fenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-il-propilo, hidroxi, y alcoxi C_1-3 opcionalmente sustituido con alquilcarboniloxi C_1-6, y dialquilamino (C_1-6)-carbonilo.

44. El compuesto de la reivindicación 43 en el que Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en indolilo, benzotiofenilo, naftalenilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzotiazolona.

45. El compuesto de la reivindicación 44 en el que R⁴ es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C_1-6, alquenilo C_1-6, arilalquenilo (C_2-6), halógeno y -C(=O)Cy; donde el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno o alcoxi C_1-4.

46. El compuesto de la reivindicación 29 en el que R¹, el anillo A, R², R³, R⁵, R⁶, Z y R⁴ se seleccionan dependientemente entre el grupo que consiste en

(Tabla pasa a página siguiente)

47. Los compuestos de la reivindicación 29 en la que los compuestos tienen una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste:

48. Los compuestos de la reivindicación 29 en la que los compuestos tienen una fórmula:

49. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

50. Una composición fabricada mezclando el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

51. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para su uso en terapia.

52. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quimasa seleccionado del grupo que consiste en rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, soriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arteriosclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular, (por ejemplo asociado con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (por ejemplo asociada con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y ateroesclerosis.

53. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 para la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quimasa en el que el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.

54. El uso de la reivindicación 52 en el que el trastorno mediado por quimasa es fibrosis pulmonar.

55. El uso de la reivindicación 52 en el que el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.

56. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 29 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

57. Una composición fabricada mezclando el compuesto de la reivindicación 29 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

58. El uso de un compuesto de la reivindicación 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por quimasa seleccionado del grupo que consiste en rinitis alérgica, rinitis viral, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, enfisema pulmonar, soriasis, artritis, lesión por reperfusión, isquemia, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, lesión por insuficiencia cardiaca asociada con infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, arteriosclerosis, saroidosis, estenosis o restenosis vascular (asociada, por ejemplo, con lesión vascular, angioplastia, endoprótesis vasculares o injertos vasculares), fibrosis pulmonar, fibrosis renal (asociada, por ejemplo, con glomerulonefritis), fibrosis hepática, formación de adhesiones posquirúrgicas, esclerosis sistémica, cicatrices queloides, artritis reumatoide, penfigoide vesicular y ateroesclerosis.

59. El uso de un compuesto de la reivindicación 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por quimasa, en el que el trastorno mediado por quimasa se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfisema pulmonar y lesión pulmonar aguda.

60. El uso de la reivindicación 58, en el que el trastorno mediado por quimasa es fibrosis pulmonar.

61. El uso de la reivindicación 58 en el que el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.

62. Un compuesto de Fórmula Ia seleccionado entre el grupo que consiste en:

63. Un compuesto de la reivindicación 62 que es

64. Un compuesto de la reivindicación 62 que es:

65. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula II

en la que Y es -SO₃H.

66. Un compuesto de la reivindicación 62 que es:

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