NUEVO PROCESO DE OBTENCION DE DERIVADOS DE VINIL-PIRROLIDINONA-CEFALOSPORINA.
Una mezcla de bromuro de (3R,3''R)- y (3S,3''R)-[1''-(5-metil-2-oxo-[1,
3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-1,3'']-bipirrolidinil-3-il]-trifenil-fosfonio
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04002120.
Solicitante: BASILEA PHARMACEUTICA AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 487,4005 BASEL.
Inventor/es: HILPERT, HANS, HEBEISEN, PAUL, HUMM, ROLAND.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 18 de Mayo de 2001.
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D501/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre.
- C07F9/572K4
- C07F9/6558B
- C07F9/6558C
- C07F9/6561B
Clasificación PCT:
- C07D501/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre.
- C07F9/572 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Ciclos de cinco miembros.
Clasificación antigua:
- C07D501/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos tia-5 aza-1 biciclo [4.2.0] octano, es decir, compuestos que contienen un sistema cíclico de fórmula: , p. ej. cefalosporinas; Estando estos sistemas cíclicos adicionalmente condensados, p. ej. condensados en posición 2, 3 con heterociclos que contienen oxígeno, nitrógeno o azufre.
- C07F9/572 C07F 9/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Nuevo proceso de obtención de derivados de vinil-pirrolidinona-cefalosporina.
La invención se refiere a un nuevo proceso para la obtención de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I:
El compuesto de la fórmula I es conocido se ha descrito en WO 99/65920. Es útil para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades infecciosas, en especial de enfermedades infecciosas causadas por patógenos bacterianos, en particular por el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y la Pseudomonas aeruginosa. Un proceso para la obtención del compuesto de la fórmula I se ha descrito en WO 99/65920 y consiste en:
Se ha encontrado que el compuesto de la fórmula I puede obtenerse por un método mejorado mediante el proceso de la presente invención. El nuevo proceso de obtención de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I
se caracteriza porque consiste en:
Paso 1)
Acilar un compuesto de la fórmula II
con un compuesto de la fórmula III
en la que R1 es un grupo protector de hidroxi e Y es un grupo activador, por ejemplo un grupo de la fórmula Y1
o de la fórmula Y2
o de la fórmula Y3,
en presencia de una base y después proteger el grupo ácido carboxílico para formar el producto de la fórmula IV
en la que R1 tiene el significado definido antes y R2 es un grupo protector de ácido carboxílico;
Paso 2)
Oxidar el compuesto de la fórmula IV con un hipohalito inorgánico en presencia del radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo (TEMPO) o con dióxido de manganeso para obtener el correspondiente derivado aldehído de la fórmula V
en la que R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente;
Paso 3)
Hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con la ilida de la sal fosfonio de la fórmula VI
en la que Ph es fenilo y R es un grupo protector de amino o un grupo de la fórmula A
para formar los derivados de cefalosporina de la fórmula Ia
en la que R1, R2 y R tienen los significados definidos anteriormente;
Paso 4)
Si R es un grupo protector de amino, eliminar los grupos protectores R1, R2 y R y seguidamente hacer reaccionar el compuesto desprotegido con un compuesto de la fórmula VII
y obtener el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I; o
Paso 5)
Si R es un grupo de la fórmula A, eliminar los grupos protectores de hidroxi y de ácido carboxílico R1 y R2 en medio ácido para obtener el derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I.
Se ha encontrado de modo sorprendente que, debido a la diferente combinación de pasos de proceso según el método de la invención, la obtención del compuesto de la fórmula I se mejora por tener menos pasos y obtener rendimientos más elevados, con lo cual se reducen los costos de producción.
En las fórmulas estructurales aquí presentadas, el enlace en forma de cuña (
El término "grupo protector de hidroxi" se emplea aquí para indicar un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo o un grupo arilalquilo. Un grupo preferido para proteger al hidroxi es un grupo arilalquilo, y es especialmente preferido un grupo trifenilmetilo (tritilo).
El término "grupo activador" se emplea aquí para indicar por ejemplo los ésteres activados, por ejemplo un grupo de la fórmula Y1 (un tioéster de mercaptobenzotiazol) descrito en EP 0849269 o de la fórmula Y2 (ésteres de 1-hidroxibenzotriazol) o anhídridos mixtos similares a los descritos en EP 0812846, por ejemplo el Y3 (dietil-tio-fosforilo) o haluros de ácidos, en particular los cloruros de ácido similares a los descritos en J. Antibiot. 37(5), 557-71, 1984, que aumenta la reactividad del átomo de carbono del grupo oxo del compuesto de la fórmula III. Como resultado de ello, la acilación del compuesto de la fórmula II con un compuesto activado de la fórmula III se realiza con un rendimiento más elevado. Un grupo activador preferido es el grupo tioéster de mercaptobenzotiazol.
El término "base" se emplea aquí (paso 1) para indicar las bases habituales, por ejemplo las aminas terciarias, las bases amidina o las bases guanidina.
El término "amina terciaria" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula N(alquilo)3 en el que están unidos al átomo de nitrógeno el mismo grupo alquilo o diferentes grupos alquilo. Son ejemplos de ello la trimetil-amina, trietil-amina, dimetil-etil-amina, metil-dietil-amina, tripropil-amina o tributil-amina.
El término "base amidina" se emplea aquí para indicar amidinas o alquil-amidinas, en las que 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno se han sustituido por el mismo grupo alquilo o por diferentes grupos alquilo, formando eventualmente incluso anillos. Las bases amidina preferidas son el 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,8-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN).
El término "base guanidina" se emplea aquí para indicar la guanidina o una alquil-guanidina, en la que 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno (de la posición 1, 2 ó 3) se han sustituido por el mismo grupo alquilo o por diferentes grupos alquilo, formando eventualmente incluso anillos. Las bases guanidina preferidas son las bases alquil-guanidina, por ejemplo la 1,1,3,3-tetrametil-guanidina.
El término "alquilo" se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo,...
Reivindicaciones:
1. Una mezcla de bromuro de (3R,3'R)- y (3S,3'R)-[1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-1,3']-bipirrolidinil-3-il]-trifenil-fosfonio.
2. Uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1 para la obtención de un derivado de vinil-pirrolidinona-cefalosporina de la fórmula I
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