Derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula general (1) y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.

donde A representa una de las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (3-1): donde Arm representa un grupo alquilo cíclico o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O), W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo hidroxilamino, C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, D representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido. C y D pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)- C(=O), o N(H)-C(=S), J y J' puede ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro, y el término "inferior" tal como se utilizó anteriormente, indica que el grupo calificado de esta manera tiene menos de 6 carbonos

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilalanina y al uso de los derivados de fenilalanina en forma de medicamentos. La presente invención se refiere además a los compuestos que se pueden utilizar como agentes terapéuticos o agentes de prevención para enfermedades inflamatorias en las cuales el proceso de adhesión que depende de la integrina 4 participa en la patología. Se informó que las integrinas 4 participan en la artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiples, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumor y rechazo al transplante. Los compuestos de la presente invención que tienen un efecto antagonista sobre las integrinas 4 se pueden utilizar como agentes terapéuticos o agentes de prevención para las enfermedades que se describieron anteriormente.

En las reacciones inflamatorias, se entiende en general que cuando un microorganismo invade un tejido o cuando el tejido se daña, los leucocitos cumplen una función importante para la exclusión del microorganismo o para la reparación del tejido lesionado. Además se entiende ampliamente que en estos casos, los leucocitos que usualmente circulan en la sangre deben pasar a través de la pared vascular y ser proporcionados nuevamente al tejido dañado. Se ha dilucidado que la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo al tejido se lleva a cabo a través de las moléculas de integrina las cuales son un grupo de proteínas heterodiméricas que se expresan sobre los leucocitos. Las moléculas de integrina se clasifican en al menos 8 subfamilias (subfamilias  1 a  8) que dependen de sus cadenas . Las subfamilias típicas conocidas son las subfamilias  1 y  3 involucradas en la adhesión de los componentes celulares a la matriz extracelular tales como colágeno y fibronectina; la subfamilia  2 involucrada en la adhesión célula a célula en el sistema inmune; y la subfamilia  7 que participa principalmente en la infiltración de leucocitos en los tejidos mucosales (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325.380, 1999). Con respecto a las integrinas -4 descritas anteriormente, se conocen 2 clases de moléculas de las mismas. Ellas son la molécula VLA-4 (antígeno 4 muy tardío) que pertenece a la subfamilia 1 y que comprende la cadena 4 1 y la molécula LPAM-1 (molécula de adhesión-1 a VHE de la placa de Peyer en linfocitos) que pertenece a la subfamilia 7 y que comprende la cadena 4 7. Usualmente la mayoría de los leucocitos que circulan en la sangre tienen sólo una baja afinidad a la adhesión para las células vasculares-endoteliales y no pueden moverse fuera del vaso sanguíneo. Sin embargo, los linfocitos que comprenden principalmente las células T y las células B son capaces de moverse fuera del vaso sanguíneo mediante el denominado fenómeno de asentamiento de linfocitos donde se mueven desde la sangre dentro del tejido linfoide a través de la pared del vaso sanguíneo y a continuación vuelven a la sangre a través del vaso linfático en las condiciones fisiológicas. Se sabe que las moléculas LPAM-1 participan en el asentamiento de linfocitos en el tejido linfoide del tracto intestinal tal como la placa de Peyer (Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). Por otro lado, cuando se produce una inflamación, las células vasculares endoteliales se activan por la citoquina y la quimioquina liberadas desde el tejido inflamado, se produce la expresión de un grupo de antígenos superficiales celulares (moléculas de adhesión) que participan en la adhesión de leucocitos a las células vasculares endoteliales, y muchos leucocitos se infiltran fuera del vaso sanguíneo hacia el tejido inflamado a través de las moléculas de adhesión.

Como los antígenos superficiales celulares en las células vasculares endoteliales participan en la adhesión de los leucocitos, se ha conocido la E-selectina (molécula de adhesión que participa principalmente en la adhesión de neutrófilos), la ICAM-1 y la VCAM-1 que participan principalmente en la adhesión de linfocitos, y la MAdCAM-1 que participa principalmente en la adhesión de linfocitos en el tejido linfoide del tracto intestinal tal como la placa de Peyer (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Se informó que en estas moléculas de adhesión, la VCAM-1 actúa en forma de un ligando tanto de la VLA-4 y la LPAM-1 y que la MAdCAM-1 actúa como el ligando de la LPAM-1. Como ligando tanto de la VLA-4 como de la LPAM-1, la fibronectina que es una clase de matriz extracelular también es conocida (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 15 326-380, 1999). La subfamilia de la integrina  1 a la cual pertenece la VLA-4 comprende al menos 6 integrinas (VLA-1 a VLA-6) que utilizan matrices extracelulares tales como la fibronectina, el colágeno y la laminina como ligandos. Muchas de las integrinas que utilizan matrices extracelulares como los ligandos, tales como VLA-5, la subfamilia 3 y la subfamilia  5, reconocen la secuencia de arginina - glicina - ácido aspártico (RGD) en la fibronectina, vitronectina, tenascina y osteopontina. Por otro lado, en la interacción de la VLA-4 y la fibronectina, la secuencia RGD no participa pero participa un segmento CS-1 péptido que comprende la secuencia leucina - ácido aspártico - valina (LDV) como la secuencia central (Pulido et al., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements et al. hallaron una secuencia similar a la LDV en las secuencias de aminoácidos de la VCAM-1 y MAdCAM-1. Se ha dilucidado que una variante obtenida modificando parcialmente la secuencia de tipo CS-1 de las moléculas VCAM-1 y MAdCAM-1 no pueden interactuar con la VLA-4 o la LPAM-1 (Clements et al., J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al., J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994, y Kilger et al., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). De este modo, se halló que la secuencia de tipo CS-1 es importante para la interacción de VLA-4/LPAM-1 y VCAM-1/MAdCAM-1.

Además se informó que el péptido cíclico que tiene la estructura del tipo CS-1 es antagonista tanto en la interacción de la VLA-4 o la LPAM-1 con la VCAM-1, MAdCAM-1 o el péptido CS-1 (Vanderslice et aL, J Immunol. 158: 1710-1718, 1997). Los hechos antes descritos indican que todas las interacciones de la integrina  4 y la VCAM-1, MAdCAM-1 o la fibronectina pueden ser bloqueadas utilizando un antagonista de la integrina  4 adecuado (el término "antagonista de la integrina  4 " en la memoria descriptiva indica una sustancia antagonista a la integrina  4  1 y/o  4  7).

**(Ver fórmula)**

Además se sabe que la expresión de la VCAM-1 en las células del endotelio vascular se origina por los factores inflamatorios tales como LPS, TNF o IL-1 y que cuando se produce la inflamación, la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo en el tejido se lleva a cabo por el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59: 1203-1211, 1989 e Issekutz et al., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Dado que la VLA-4 se expresa en las superficies, de los linfocitos, monocitos, eosinófilos, mastocitos y neutrófilos activados, el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 cumple una función importante para la infiltración de esas células en el tejido inflamado. Se informó que la VLA-4 se expresa en varias células de sarcoma tales como las células de melanoma, y además se dilucidó que el mecanismo de adhesión de la VLA-4/VCAM-1 participa en la metástasis de estos tumores. Al investigar la expresión de la VCAM-1 en varios tejidos patológicos, fue evidente que el mecanismo de adhesión de esta VLA-4/VCAM-1 participa en varias etapas patológicas. A saber, se informó que además de las células vasculares endoteliales activadas, la expresión de la VCAM-1 se incrementa en los tejidos inflamados en los pacientes con enfermedades autoinmunes tales como membrana sinovial reumatoide (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 y Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), pulmones y epitelio del tracto respiratorio en asma (ten Hacken et al., Clin. Exp, Allergy 12: 1518-1525, 1998) y enfermedades alérgicas (Randolph et al., J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993), síndrome de Sjögren (Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993),... [Seguir leyendo]

**(Ver fórmula)**

donde A representa una de las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (3-1):

**(Ver fórmula)**

donde Arm representa un grupo alquilo cíclico o un anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno,

U, V y X representan C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) o P(-H)(=O),

W representa C(-R7) o un átomo de nitrógeno,

R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y un grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior, o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, o un grupo amonio, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,

B representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo hidroxilamino,

C representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo,

D representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido.

C y D pueden estar unidos para formar un anillo el cual puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,

T representa un enlace interatómico, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)- C(=O), o N(H)-C(=S),

J y J' puede ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiloxi inferior o un grupo nitro, y el término "inferior" tal como se utilizó anteriormente, indica que el grupo calificado de esta manera tiene menos de 6 carbonos.

**(Ver fórmula)**

2. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa uno de los grupos indicados como la fórmula general (2) o (3) y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes uno de otro, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos arilo, un grupo alcoxilo inferior y grupo alquiltio inferior sustituido con un grupo o grupos heteroarilo, un grupo cicloalquiloxi que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo ariloxi, un grupo heteroariloxi, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo halógeno alquenilo inferior, grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un grupo aroílo, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo que puede contener uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.

3. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior,

C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y

en las fórmulas generales (2) y (3),

V y X representan cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6),

U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) y P(-H)(=O).

4. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior,

C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y

en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno.

5. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en la fórmula general (1), B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior,

C representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,

J y J' representan un grupo hidrógeno, y

en las fórmulas generales (2) y (3), Arm representa un anillo de benceno o un anillo aromático que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno.

V y X representan cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2 o C(-R5)(-R6),

U representa cualquiera del grupo de C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) y P(-H)(=O).

6. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa la siguiente fórmula (3-3):

donde Arm, U y R1 a R4 son los mismos que se describieron en la reivindicación 1.

7. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde A representa la siguiente fórmula (3-4)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde Arm y R1 a R4 son los mismos que se describieron en la reivindicación 1.

8. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, donde A representa la fórmula (3-4), Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno

10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino

15 sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio.

9. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), D representa las siguientes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4):

**(Ver fórmula)**

donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo

20 metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano,

25 grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo.

**(Ver fórmula)**

10. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9, donde, en la fórmula general (1), D representa la fórmula (4-1), y

en la fórmula (4-1), R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo

5 de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, o grupo trialquilamonio.

11. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la 10 reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), C representa un átomo de hidrógeno y T es C(O).

12. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula general (1), A representa la siguiente fórmula (3-4):

**(Ver fórmula)**

donde Arm y R1 a R4 son los mismos que se los que se describieron en la reivindicación 1, D representa las 15 siguientes fórmulas (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4):

**(Ver fórmula)**

donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un heteroátomo o

20 heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo, B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de

25 hidrógeno, J y J' representan un grupo hidrógeno y T es C(=O).

13. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-4), Arm es un anillo de benceno, anillo piridina, anillo pirazol o anillo ciclohexano, R1 es un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo

30 inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, D representa la siguiente fórmula (4

35 1).

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

35

en la fórmula (4-1), R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio interior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, o grupo trialquilamonio.

B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de hidrógeno, J y J' representan un grupo hidrógeno y T es C(=O).

14. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U representa C(=O) o C(=S), R1 representa un grupo alquilo inferior, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo o grupos cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), (4-2), (4-3) o (4-4),

**(Ver fórmula)**

donde R13 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R8 representa un átomo de halógeno, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi o un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo el cual puede contener un hetero átomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alquilo sustituido con un grupo o grupo cicloalquilo que pueden contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo trialquilamonio, grupo metanosulfonil amino y grupo tetrazolilo, y T representa C(=O).

15. Los derivados de fenilalanina o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, donde, en la fórmula general (1), A representa la fórmula (3-3), y en la fórmula (3-3), U representa C(=O) o C(=S), R1 representa un grupo metilo o grupo etilo, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo halógeno alquilo inferior, un grupo halógeno alcoxilo inferior, un grupo halógeno alquiltio inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o un grupo trialquilamonio,

B representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo inferior, C representa un átomo de hidrógeno, D representa la fórmula (4-1), donde R13 y R8 representan un átomo de cloro, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo cicloalquilo que puede contener un heteroátomo o heteroátomos en el anillo del mismo, grupo alcoxilo inferior, grupo alquiltio inferior, grupo halógeno alquilo inferior, grupo halógeno alcoxilo inferior, grupo halógeno alquiltio inferior, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo amino sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o grupo trialquilamonio, T es C(=O) y cada uno de J y J' es un átomo de hidrógeno.

**(Ver fórmula)**

16. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

donde R1 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R8 representa un átomo de halógeno o grupo metilo, R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, grupo etilo o grupo propilo, R11 y R12 pueden estar

10 unidos para formar un anillo, y en ese caso, R11-R12 representan trimetileno, tetrametileno o pentametileno.

17. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

18. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

19. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

20. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

21. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

22. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

23. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

24. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

25. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

26. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

27. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

28. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

29. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

30. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

31. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

32. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

33. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

34. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1:

35. Los derivados de fenilalanina de la siguiente fórmula o sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 imagen8

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36. Un antagonista de la integrina  4 que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para 5 uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo.

37. Un agente terapéutico o agente de prevención para enfermedades inflamatorias en las cuales el Proceso de adhesión que depende de la integrina -4 participa en la patología, que contiene un derivado de fenilalanina

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo.

10 38. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo.

39. Un agente terapéutico o agente de prevención para artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, soriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación del tumor, metástasis del tumor y rechazo al

15 transplante, que contiene un derivado de fenilalanina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 como principio activo.