MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS.

Un compuesto de la fórmula Fórmula en la que R1 se selecciona de hidrógeno o halógeno;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, CH2F, CHF2 o CF3; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, CH2F, CHF2 o CF3; R4 se selecciona de alquilo C1-3, CH2F, CHF2, CF3 o hidrógeno con la condición de que R4 y R7 no sean hidrógeno de forma simultánea; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxilo; R6 se selecciona de hidrógeno o hidroxilo; R7 se selecciona de alquilo C1-3, CH2F o hidrógeno con la condición de que R4 y R7 no sean hidrógeno de forma simultánea; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 o CH2F; o una sal, estereoisómero o forma quiral farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/012103.

Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DININNO,FRANK,P, MORGAN,JERRY,DWAIN,II, BLIZZARD,TIMOTHY,ALLEN.

Fecha de Publicación: 24 de Enero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 18 de Abril de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D327/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 327/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de seis miembros.

Clasificación PCT:

A61K31/382 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. tioxantenos (tiotixeno A61K 31/496).
A61P5/30 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Estrógenos.
C07D327/06 C07D 327/00 […] › Ciclos de seis miembros.
C07D411/10 C07D […] › C07D 411/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo un ciclo al menos átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

Clasificación antigua:

A61K31/382 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. tioxantenos (tiotixeno A61K 31/496).
C07D327/06 C07D 327/00 […] › Ciclos de seis miembros.
C07D411/10 C07D 411/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los estrógenos naturales y sintéticos tienen una amplia utilidad terapéutica, incluyendo: alivio de los síntomas de la menopausia, tratamiento del acné, tratamiento de la dismenorrea y hemorragia uterina disfuncional, tratamiento de la osteoporosis, tratamiento del hirsutismo, tratamiento del cáncer de próstata, tratamiento de los sofocos y prevención de la enfermedad cardiovascular. Dado que los estrógenos tienen un gran valor terapéutico, se ha producido un gran interés en el descubrimiento de los compuestos que simulan el comportamiento de tipo estrógeno en los tejidos sensibles a los estrógenos.

Por ejemplo, los compuestos similares a los estrógenos serían beneficiosos en el tratamiento y prevención de la pérdida ósea. La pérdida ósea se produce en una amplia gama de sujetos, incluyendo mujeres posmenopáusicas o que han sido sometidas a una histerectomía, pacientes tratados en el pasado o actualmente con corticosteroides y pacientes con disgenesia gonadal. Las principales enfermedades óseas que actualmente son motivo de preocupación pública son osteoporosis, hipercalcemia de neoplasia maligna, osteopenia por metástasis óseas, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por inmovilización y osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas estas afecciones se caracterizan por pérdida ósea, resultado de un desequilibrio entre la resorción ósea, es decir degradación y formación de hueso, que continua a lo largo de la vida a la velocidad de aproximadamente 14% anual de media. No obstante, la velocidad del recambio óseo difiere de un sitio a otro, por ejemplo es mayor en el hueso trabecular de las vértebras y en el hueso alveolar de las mandíbulas que el las cortezas de los huesos largos. El potencial de pérdida ósea está directamente relacionado con el recambio y puede representar hasta más del 5% al año en las vértebras inmediatamente después de la menopausia, un trastorno que da lugar a un incremento del riesgo de facturas.

Actualmente, en EE.UU. hay aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debido a osteoporosis. Además, aproximadamente 250.000 fracturas de cadera al año se atribuyen a la osteoporosis. Esta situación clínica se asocia con una tasa de mortalidad del 12% en los primeros dos años, mientras que el 30% de los pacientes requieren asistencia domiciliaria después de la fractura.

La osteoporosis afecta a aproximadamente 20-25 millones de mujeres posmenopáusicas solo en EE.UU. Se ha postulado la teoría de que la rápida pérdida de masa ósea en estas mujeres se debe al cese de producción de estrógenos en los ovarios. Dado que en los estudios se ha demostrado que los estrógenos ralentizan la reducción de la masa ósea por osteoporosis, la terapia de sustitución de estrógenos es un tratamiento reconocido para la osteoporosis posmenopáusica.

Además de la masa ósea, parece que los estrógenos tienen un efecto sobre la biosíntesis de colesterol y la salud cardiovascular. Estadísticamente, la tasa de aparición de enfermedad cardiovascular es aproximadamente igual en mujeres posmenopáusicas y en hombres; no obstante, las mujeres premenopáusicas tienen una incidencia mucho menor de enfermedad cardiovascular que los varones. Dado que las mujeres posmenopáusicas son deficientes en estrógenos, se cree que los estrógenos desempeñan un papel beneficioso en la prevención de la enfermedad cardiovascular. El mecanismo no se conoce bien, pero las pruebas indican que los estrógenos pueden regular por aumento los receptores del colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LPL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol.

Las mujeres posmenopáusicas a las que se administra terapia de sustitución de estrógenos experimentan un retorno de los niveles lipídicos a concentraciones comparables a los niveles asociados con el estado premenopaúsico. Por tanto, la terapia de sustitución de estrógenos podría ser un tratamiento eficaz para dicha enfermedad. No obstante, los efectos secundarios asociados con el uso de estrógenos a largo plazo limitan el uso de esta alternativa.

Otros estados de enfermedad que afectan a las mujeres posmenopáusicas incluyen cáncer de mama y cáncer de útero dependientes de estrógenos. Normalmente se han usado compuestos antiestrogénicos, tales como tamoxifeno, como quimioterapia para tratar a los pacientes con cáncer de mama. El tamoxifeno, un antagonista y agonista doble de los receptores de estrógenos, es beneficioso en el tratamiento del cáncer de mama dependiente de estrógenos. No obstante, el tratamiento con tamoxifeno es menos que ideal porque el comportamiento agonista del tamoxifeno potencia sus efectos secundarios estrogénicos indeseados. Por ejemplo, el tamoxifeno y otros compuestos agonistas de los receptores de estrógenos tienden a incrementar la producción de células cancerosas en el útero. Un tratamiento mejor para estos tipos de cáncer sería un compuesto antiestrogénico que tenga propiedades agonistas insignificantes o inexistentes.

Aunque los estrógenos pueden ser beneficiosos para tratar enfermedades tales como pérdida ósea, incremento de los niveles de lípidos y cáncer, se ha implicado a la terapia con estrógenos a largo plazo en varios trastornos, incluidos un incremento del riesgo de cáncer de útero y de endometrio. Éstos y otros efectos secundarios de la terapia de sustitución estrogénica no son aceptables para muchas mujeres, por lo que se limita su uso.

Se han sugerido tratamientos alternativos, tales como una dosis combinada de

progestágenos y estrógenos, en un intento de reducir el riesgo de cáncer. No obstante, dichos tratamientos hacen que el paciente experimente metrorragia de privación, que es inaceptable para muchas mujeres mayores. Además, la combinación de estrógenos con progestágenos reduce el efecto beneficioso de disminución del colesterol de la terapia con estrógenos. Además, los efectos a largo plazo del tratamiento con progestágenos se desconocen.

Además de las mujeres posmenopáusicas, los varones que sufren cáncer de próstata también se pueden beneficiar de compuestos antiestrogénicos. El cáncer de próstata a menudo es sensible a hormonas endocrinas, la estimulación con andrógenos estimula el crecimiento tumoral, mientras que la supresión de andrógenos retrasa el crecimiento tumoral. La administración de estrógenos es útil en el tratamiento y control del cáncer de próstata porque la administración de estrógenos disminuye los niveles de gonadotropina y, en consecuencia, los niveles de andrógenos.

Se ha encontrado que el receptor de estrógenos tiene dos formas: ERα y ERβ. Los ligandos se unen de forma diferente a estas dos formas y cada forma tiene una especificidad tisular diferente a los ligandos de unión. Por tanto, es posible tener compuestos que sean selectivos por ERα y ERβ, y, en consecuencia, confieran un grado de especificidad tisular a un ligando concreto.

Lo que se necesita en la técnica son compuestos que puedan producir las mismas respuestas positivas que la terapia de sustitución estrogénica sin los efectos negativos. También se necesitan compuestos similares a los estrógenos que ejerzan efectos selectivos sobre diferentes tejidos del cuerpo. Específicamente, lo que se necesita son compuestos que exhiban una potente afinidad selectiva por ERα y que actúen como antagonistas sobre los tejidos de mama y de útero y como agonistas sobre hueso y lípidos.

Los compuestos de la presente invención son ligandos de los receptores de estrógenos y, como tales, pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de diversas afecciones relacionadas con el funcionamiento de los estrógenos, incluyendo: pérdida ósea, fracturas óseas, osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, incremento anormal del recambio óseo, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, artritis reumatoide, osteoartritis, osteolisis periprotésica, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de neoplasia maligna y mieloma múltiple, degeneración de cartílago, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, cáncer de mama, útero o próstata, sofocos, enfermedad cardiovascular, alteración de la función cognitiva, trastornos degenerativos cerebrales, reestenosis, ginecomastia, proliferación de células del músculo liso vascular, obesidad e incontinencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona de hidrógeno o halógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, CH2F, CHF2 o CF3; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, CH2F, CHF2 o CF3; R4 se selecciona de alquilo C1-3, CH2F, CHF2, CF3 o hidrógeno con la condición de que R4 y R7 no sean hidrógeno de forma simultánea; R5 se selecciona de hidrógeno o hidroxilo; R6 se selecciona de hidrógeno o hidroxilo; R7 se selecciona de alquilo C1-3, CH2F o hidrógeno con la condición de que R4 y R7 no sean hidrógeno de forma simultánea; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 o CH2F;