MODELO ANIMAL PARA ADHD.

El uso de un roedor NK1-/- o un roedor que tiene un receptor funcional de la sustancia P al cual se ha administrado un antagonista del receptor de la sustancia P como modelo animal para ADHD,

que se caracteriza porque el roedor exhibe actividad locomotora reducida en respuesta a metilfenidato o d-anfetamina

Modelo animal para ADHD.

La invención se refiere a un modelo animal para el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, métodos para producir tales modelos y métodos para utilizar dichos modelos.

El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) afecta aproximadamente al 5% de los niños en el UK y los Estados Unidos. Los síntomas de ADHD incluyen hiperactividad, falta de atención, impulsividad y torpeza. El ADHD es acusadamente heredable y tiene estrecha relación con la dependencia de las drogas, especialmente del alcohol. Estudios previos han llevado a la conclusión de que ADHD está asociado con una transmisión monoaminérgica anormal, especialmente de dopamina y noradrenalina en circuitos cerebrales importantes. El efecto tranquilizador de los psicoestimulantes tales como d-anfetamina (d-AMP) y metilfenidato en individuos con ADHD respalda esta opinión.

ADHD no está especialmente bien comprendido y es todavía difícil de diagnosticar. Se han desarrollado varios supuestos modelos animales para ADHD pero ninguno expresa todas sus características fundamentales (Davids, 2003, Brain Res. Reviews 42, 1-21). Sería sumamente ventajoso disponer de un modelo animal para ayudar a investigaciones ulteriores acerca de la afección y tratamientos potenciales de la misma.

Adicionalmente, sería útil identificar un marcador para una predisposición a ADHD y condiciones afines que pudiera ser utilizado para identificar individuos más propensos a sufrir ADHD y afecciones afines y ayudar a confirmar el diagnóstico de las mismas.

Se ha demostrado que los ratones que carecen de los receptores preferentes funcionales de la sustancia P (NK1-/-) exhiben una transmisión noradrenérgica central incrementada y anormalidades en su comportamiento cuando se comparan con sus homólogos NK1+/+ (Herpfer, 2005, Neuropharmacology 48, 706-719). Los autores de la invención han encontrado ahora sorprendentemente que estos ratones exhiben también transmisión deteriorada de dopamina y noradrenalina, hiperactividad, imposibilidad y falta de atención, comportamiento paradójico en respuesta a d-AMP y metilfenidato y otros signos de ADHD.

Por tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona el uso de un roedor NK1-/- como modelo animal para ADHD. Enfermedades afines pueden ser estudiadas también con este modelo: adicción al alcohol, dispraxia, trastorno de conducta, auto-daño o probabilidad de suicidio. Se proporciona también el uso de un roedor que tiene un receptor funcional de la sustancia P al cual se ha administrado un antagonista del receptor de la sustancia P como modelo animal para ADHD. Enfermedades afines pueden ser estudiadas también con este modelo: adicción al alcohol, dispraxia, trastorno de conducta, auto-lesión o probabilidad de suicidio.

Los animales NK1-/- son muy conocidos en la técnica. El término animal NK1-/- se utiliza en esta memoria para significar cualquier animal que carece de receptores funcionales de la sustancia P o que tiene un número significativamente reducido de receptores de la sustancia P cuando se compara con un animal de tipo salvaje. El animal puede carecer de los receptores o tener un número reducido de receptores por cualquier razón, tal como la carencia de un gen codificante del receptor NK1, o la posesión de un gen codificante de un receptor no funcional de NK1. El mismo incluye animales existentes naturalmente y animales que han sido criados o alterados para carecer de los receptores. Un experto en la técnica podría producir tales animales.

Un procedimiento para la ruptura direccionada del gen del receptor NK1 se describe en de Felipe et al., (1998) y estaba basado en el descrito en Nehls et al. (1996). Resumidamente, la recombinación homóloga en células madre embrionarias puede utilizarse para crear una línea de ratones en la cual el gen del receptor NK1 está roto en el exón 1. Para la ruptura, los inventores utilizaron una cásete que contiene la región codificante de β-galactosidasa precedida por una secuencia de entrada ribosómica interna (IRES), seguida por la región codificante de neomicina.

Puede utilizarse cualquier otro método de ruptura del gen del receptor NK1 o reducción de la expresión del producto del gen NK1 Tales métodos incluyen ácidos nucleicos antisentido, métodos de triple hélice y cualesquiera otros métodos bien conocidos.

Aunque en la técnica anterior se ha demostrado que los animales NK1-/- exhiben ciertas características asociadas con ADHD, no se ha demostrado con anterioridad que tales ratones puedan exhibir todas las características fundamentales, ni se han considerado dichos animales como modelos para ADHD u otras afecciones. (Herpfer, 2005).

Como se ha indicado arriba, ADHD es trastorno de hiperactividad con déficit de atención. En la definición de ADHD utilizada en esta memoria se incluye ADD, trastorno de déficit de atención. ADHD es un trastorno común del desarrollo y del comportamiento, observado en los niños, pero que puede persistir en la edad adulta. Se caracteriza por concentración deficiente, tendencia a la distracción, hiperactividad, e impulsividad que son inadecuadas para la edad infantil. Los niños y adultos con ADHD se distraen fácilmente por las imágenes y sonidos en su entorno, no pueden concentrarse durante largos periodos de tiempo, son inquietos e impulsivos, o tienen tendencia a soñar despiertos y son lentos en completar las tareas. Las características fundamentales de ADHD se describen en la Tabla 1 En el modelo animal de la invención, el roedor muestra actividad locomotora reducida en respuesta a metilfenidato o d-anfetamina.

Hasta ahora no se ha demostrado que las características de los animales NK1-/- puedan reproducirse en animales que son de tipo salvaje para el gen NK1 (NK1+/+) o que exhiben una función normal del receptor de la sustancia P por administración de un antagonista para el receptor de la sustancia P. Los antagonistas para el receptor de la sustancia P incluyen, pero sin carácter limitante, CGP 49823, CP 122721, CP 99994, CP 96345, FK 224, FK 888, GR 597599, GR 82334, GR 203040, GR 205171, GR 679769, GW 823296, GW 597599, L303870, L703606, L733060, L 668169, L 732138, L 754030/MK869, L 760735, LY 686017, MDL 103392, MK 869/L 754030, MPC 4505, NKP 608, R 116301, RP 67580, RPR 100893, SD2 NKT 343, SR 140333, Netupitant, y Befetupitant Todos los antagonistas anteriores son bien conocidos hbox{en la técnica y están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizados por un experto en la técnica.}

El receptor de la sustancia P, llamado también receptor 1 de taquiquinina (TACR1) o receptor NK1 es bien conocido en la técnica; sin embargo, su papel en la transmisión de las monoaminas no está totalmente comprendido. Los inventores creen que el receptor de la sustancia P está deteriorado en los individuos con ADHD, explicando los cambios exhibidos en la transmisión de las monoaminas en los individuos ADHD.

El animal es un roedor, especialmente una rata, jerbo, cobayo o ratón. El animal es muy preferiblemente un ratón.

Un modelo animal, como se conoce en la técnica, es un animal no humano que tiene o exhibe las características de una enfermedad o afección. El uso como modelo animal significa cualquier uso de un animal para estudiar la enfermedad o afección, tal como el uso para estudiar la progresión o el desarrollo o la respuesta a tratamientos nuevos o existentes.

El alcoholismo o adicción al alcohol, como se utiliza en esta memoria, significa una dependencia del alcohol, caracterizada por uso repetido excesivo de bebidas alcohólicas y el desarrollo de síntomas de abstención cuando se reduce o se interrumpe la toma de alcohol.

El trastorno de conducta es un tipo de trastorno disruptivo del comportamiento observado generalmente en la infancia y adolescencia, que implica un patrón persistente de comportamiento en el cual se violan los derechos de los otros o las normales o reglas de la sociedad con mala conducta que incluye agresión a las personas o los animales, destrucción de las propiedades, falsedad o robo, y violaciones graves de las reglas.

La dispraxia se considera como un deterioro o inmadurez de la organización del movimiento, con inclusión de problemas de lenguaje, percepción y pensamiento. Otros nombres para la dispraxia incluyen Síndrome de Niño Torpe, Trastorno de Coordinación del Desarrollo, Disfunción Cerebral Mínima, Dificultad de Aprendizaje Motor, y Disfunción Perceptuo-motora.

El auto-daño o auto-lesión... [Seguir leyendo]

1. El uso de un roedor NK1^-/- o un roedor que tiene un receptor funcional de la sustancia P al cual se ha administrado un antagonista del receptor de la sustancia P como modelo animal para ADHD, que se caracteriza porque el roedor exhibe actividad locomotora reducida en respuesta a metilfenidato o d-anfetamina.

2. Un método para identificación de un compuesto que afecta al ADHD, que se caracteriza por comprender administrar un compuesto de test a un roedor de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto afecta al ADHD si la administración del compuesto da como resultado un cambio en la actividad locomotora del roedor en respuesta a metilfenidato o d-anfetamina.

3. Un gen NK1 de tipo salvaje o un agonista de NK1 o un inhibidor de ACE que se caracteriza por su uso en el tratamiento de ADHD.

4. Un vector que comprende un gen NK1 de tipo salvaje que se caracteriza por su uso en el tratamiento de ADHD.