UTILIZACION DE UN AGONISTA DE GALANINA EN LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA MEJORAR LA MEMORIA Y OTRAS FUNCIONES COGNITIVAS.
Utilización de un agonista de galanina en la preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E02028584.
Solicitante: NEUROTARGETS LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: SURREY TECHNOLOGY CENTRE, OCCAM ROAD, SURREY RESEARCH PARK,GUILDFORD, SURREY GU2 7YG.
Inventor/es: WYNICK,DAVID,UNIVERSITY OF BRISTOL,DEPT.MEDICINE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Julio de 1997.
Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01K67/027M2
- A61K38/22 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
- C12N15/85A3
Clasificación PCT:
- A01K67/027 A […] › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01K CRÍA DE ANIMALES; AVICULTURA; APICULTURA; PISCICULTURA; PESCA; ANIMALES PARA CRIA O REPRODUCCIÓN, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; NUEVAS VARIEDADES DE ANIMALES. › A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
- A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C12N15/00 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).
- C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
Clasificación antigua:
- A01K67/027 A01K 67/00 […] › Nuevas razas de vertebrados.
- A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C12N5/10 C12N 5/00 […] › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
- G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.
Fragmento de la descripción:
Utilización de un agonista de galanina en la preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas.
La presente invención se refiere a galanina, incluyendo sus análogos y su utilización.
La galanina es un neuropéptido de 29 aminoácidos que fue aislado en primer lugar del intestino porcino en 1.983. Posteriormente, el ADNc para la galanina fue clonado de una biblioteca de pituitaria anterior de rata en 1.987. El análisis de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos sugiere que la galanina no está relacionada con ninguna otra familia de péptidos reguladores y sigue siendo el único miembro de su familia. La parte N-terminal de la galanina está altamente conservada entre especies, existiendo variación en la parte C-terminal.
La galanina tiene una amplia distribución en los sistemas nerviosos central y periférico, el intestino y el páncreas. Se encuentra en máximos niveles en la eminencia media del hipotálamo y en la pituitaria.
La Patente WO92/12997 (General Hospital Corporation), publicada en 1992, da a conocer la secuencia de la galanina humana. Existe una discusión de estudios por otros investigadores que implica la administración de galanina de rata o sus fragmentos N-terminales para aumentar el efecto de morfina y esta solicitud de patente sugiere que se puede esperar que la galanina muestre efectos analgésicos, de manera que se puede administrar sola o en combinación con otros analgésicos. La solicitud reivindica la utilización de galanina o sus análogos en el tratamiento del dolor y la utilización de antagonistas de la galanina en el tratamiento de algunas otras afecciones.
La Patente WO92/20709 (Astra AB) da a conocer una serie de supuestos antagonistas de la galanina. Los antagonistas que se han descrito están todos ellos basados en los 12 primeros aminoácidos de la galanina seguidos de secuencias parciales de otros péptidos, es decir, péptidos quiméricos. Algunos pueden ser agonistas, otros antagonistas y algunos pueden ser ambos dependiendo del subtipo de receptor. La solicitud da a conocer que los antagonistas pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con insulina, hormona de crecimiento, acetilcolina, dopamina, sustancia P, Somatostatina y noradrenalina, incluyendo endocrinología, ingesta de alimentos, neurología y psiquiatría, demencia de tipo Alzheimer, analgesia y enfermedad intestinal. La solicitud da a conocer los resultados de estudios utilizando algunos de los antagonistas descritos en ella sobre diversos efectos, tales como inhibición por galanina de la liberación de insulina estimulada por la glucosa; inhibición inducida por galanina de la liberación de ACh en el hipocampo inducida por escopolamina; facilitación inducida por galanina del reflejo flexor; desplazamiento de galanina yodada y unida en estudios de unión a membranas. Existe una sugerencia en la solicitud de que los antagonistas pueden ser indicados para analgesia, pero no se dan a conocer en la solicitud resultados a este efecto.
Aproximadamente 2-4% de la población occidental sufre diabetes mellitus y, de este número de personas, 10-15% sufren dolores crónicos y entumecimiento en sus extremidades que se conocen como "neuropatía dolorosa". Las técnicas actuales de tratamiento de la neuropatía dolorosa son poco adecuadas.
La enfermedad de Alzheimer es una causa importante de morbilidad a escala mundial, caracterizándose la enfermedad por pérdida de memoria y cambios de personalidad. A nivel anatómico existe una disminución importante en el número de nervios colinérgicos en el prosencéfalo basal y el hipocampo, que son el área principal del cerebro que se cree que procesa y almacena los recuerdos. Otras investigaciones anteriores han demostrado que la galanina se expresa también en esos nervios del hipocampo y los niveles de galanina son el doble en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a un método para mejorar la memoria, potenciar la memoria y mejorar la función cognitiva, que comprende administrar un agonista de galanina a un sujeto. Ventajosamente, dicho tratamiento puede utilizarse en el tratamiento de restauración de la memoria después una lesión, un trauma o en la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención da a conocer la utilización de un agonista de galanina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades y afecciones relacionadas y para potenciar la memoria y la función cognitiva.
A continuación se describirán realizaciones de la presente invención solamente a título de ejemplo, en referencia a los dibujos adjuntos de las figuras 1 a 9, en las que:
la figura 1 ilustra la estructura genómica de la galanina de ratón;
la figura 2 ilustra el vector de direccionamiento utilizado en la producción del roedor de la invención;
la figura 3 ilustra el evento de recombinación específico en la producción del roedor de acuerdo con la invención;
la figura 4 ilustra el genotipo de la progenie determinada utilizando transferencia Southern y PCR demostrando resultados idénticos para la misma camada derivada del apareamiento de dos animales heterocigóticos;
la figura 5 ilustra el efecto de inactivación de galanina sobre la regeneración a corto plazo de neuronas sensoriales;
la figura 6 ilustra el efecto de inactivación de galanina sobre la regeneración a largo plazo de neuronas sensoriales;
la figura 7 ilustra la expresión de una ribosonda específica del exón 6 para estudiar la distribución de neuronas galaninérgicas en el cerebro y ganglio de la raíz dorsal de ratón de tipo silvestre y mutante;
la figura 8 ilustra los efectos de la inactivación de galanina sobre la generación de potenciación a largo plazo del área "stratum radiatum" del hipocampo; y
la figura 9 ilustra los efectos de la inactivación de la galanina sobre la generación de la potenciación a largo plazo del área "stratum oriens" del hipocampo.
El generar un "knockout" de un ratón, es decir, la introducción en el genoma del ratón de una mutación de pérdida o ganancia de función de un locus de gen específico (de acuerdo con el procedimiento descrito por Kuehn, M. T. y otros Nature. 1987; 326: 295-8; Thomas, K.R. y Capecchi, M. R. Nature. 1986; 324: 34-8), comprende una serie de etapas: (1) la clonación del locus genómico del ratón de interés; (2) la construcción de un vector de direccionamiento de modo que el locus/gen de interés es modificado para inactivar o alterar su estructura y función de cierta manera; (3) introducción del vector de direccionamiento en una biblioteca de células madre embrionarias y selección e identificación de clones individuales de células en los cuales el evento de direccionamiento correcto y apropiado ha tenido lugar, y en los que el número cromosómico normal no ha cambiado; y (4) introducción de dichos clones en blastocistos de 3,5 días de edad y el ratón quimérico resultante apareado con tipos silvestres del sexo opuesto. La descendencia resultante ha demostrado llevar la mutación y, por lo tanto, se crían heterocigotos y, por apareamiento apropiado, homocigotos para la mutación introducida.
Como primera etapa se clonó el gen de galanina murino. Una biblioteca genómica de ratón (Ehrich, E. y otros Gene. 1987; 57: 229-37) fue cribada utilizando la longitud total del ADNc de galanina de rata como sonda bajo condiciones muy estrictas. Se identificaron dos clones cósmidos con una extensión de 60 Kb alrededor del locus de la galanina. Utilizando sondas -5'- y -3'- del ADNc de rata se subclonó y secuenció parcialmente una región de 14 Kb de ADN que contenía el gen completo. A partir de la secuencia genómica se diseñaron cebadores de manera complementaria con respecto a regiones exónicas sin traducir del gen. Se generó un fragmento de 630 pb por RT-PCR (dispositivo suministrado por INVITROGEN BV, Holanda) utilizando cerebro completo de hembra adulta como fuente de ARNm. La posterior secuenciación de este fragmento demostró que la galanina de ratón y de rata son idénticas al 100% a nivel de proteína y al 94,8% a nivel de nucleótidos. La estructura genómica del gen de ratón (figura 1) es idéntica a la del gen de la rata. El gen abarca 4,8 Kb y comprende seis exones. El sitio de inicio de la traducción (AUG) empieza en la primera base del exón dos, la región codificante para la galanina se extiende a lo largo de los exones tres y cuatro con el codón de terminación (UGA) en la parte...
Reivindicaciones:
1. Utilización de un agonista de galanina en la preparación de un medicamento para mejorar la memoria y otras funciones cognitivas.
2. Utilización, según la reivindicación 1, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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