INDOLES SUSTITUIDOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE 5HT Y COMO LIGANDOS 5-HT.

Compuestos de fórmula Ia **Fórmula** donde R1 representa H, A o SO2A,

A representa un alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de C, o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 6 átomos de C, y D-E representa R2C=CR4, donde R2 se ha seleccionado entre H, A, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, y R4 representa Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nNR6COR6, (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nS(O)wA, (CH2)nOOCR6, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6 o (CH2)nCHR6CH2OR6, donde Het representa un resto heterocíclico monocíclico o bicíclico no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6, saturado, insaturado o aromático, Ar representa un resto de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6, w representa 0, 1, 2 o 3, y m representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y n representa 0, 1, 2 o 3; X1 representa (CHR7)g, o (CHR7)h-Q-(CHR8)k, donde Q se ha seleccionado entre O, S, N-R6, (O-CHR7)g, (CHR7-O)g, CR9=CR10, (O-CHR9CHR10)g, (CHR9CHR10O) g, C=O, C=S, C=NR6, CH(OR6), C(OR6)(OR6), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R6), N(R6)C(=O), OC(=O)N(R6), N(R6)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, S=O, SO2, SO2NR6 y NR6SO2, representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6, h representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, k representa 1, 2 o 3, y R6 se ha seleccionado independientemente entre H, A o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, R7, R8, R9, R10 se han seleccionado independientemente entre los significados indicados para R2 y R4; Y representa CH, N, COR11, CSR11, un carbociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido de 5 a 7 átomos de carbono o un heterociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido, seleccionado entre estructuras de las fórmulas donde R' representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C o SO2A, e Y' representa el átomo de C con enlace espiro del heterociclo espiroenlazado, R11 representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, X2 representa un enlace o se ha seleccionado independientemente entre los significados indicados para X1, y representa preferentemente un enlace u O, S, N-R7, CH2 o CH2CH2, p, q, r representan independientemente entre sí 0, 1, 2 o 3 y Hal representa F, Cl, Br o I, y R12, R13 se han seleccionado independientemente entre sí entre los diferentes significados de H para R4, Z significa H o representa un carbociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces de 5 a 10 átomos de C, un carbociclo aromático, seleccionado entre fenilo y naftilo, o un heterociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces o aromático, seleccionado entre furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzotiadiazolilo, cromenilo, 2-oxo-cromenilo, indolilo e indazolilo, donde el carbociclo o heterociclo puede estar sustituido una o varias veces, donde los sustituyentes se han seleccionado independientemente entre sí entre A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nN(R6)Ar, (CH2)nN(R6)Het, (CH2)nN(Ar)2, (CH2)nN(Het)2, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCOOAr, (CH2)nCOOHet, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nCON(R6)Ar, (CH2)nCON(R6)Het, (CH2)nCON(Ar)2, (CH2)nCON(Het)2, (CH2)nNR6COR6, (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nSO2NR6(CH2)mAr, (CH2)nSO2NR6(CH2)mHet, (CH2)nS(O)wR6, (CH2)nS(O)wAr, (CH2)nS(O)wHet, (CH2)nOOCR6, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N(R6)2, CH=CHCH2OR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6, (CH2)nCHR6CH2OR6, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO, así como las sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, y mezclas de es tos

**(Ver fórmula)**

La invención se refiere a indoles sustituidos de la fórmula Ia

compuestos de la fórmula la

donde

R1 representa H, A o SO2A,

A representa un alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de C, o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 6 átomos de C, y

D-E representa R2C=CR4, donde R2 se ha seleccionado entre H, A, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, y R4 representa Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nNR6COR6, (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nS(O)wA, (CH2)nOOCR6, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6 o (CH2)nCHR6CH2OR6, donde

Het representa un resto heterocíclico monocíclico o bicíclico no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6, saturado, insaturado o aromático,

Ar representa un resto de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6,

w representa 0, 1, 2 o 3, y

m representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

n representa 0, 1, 2 o 3;

X1 representa (CHR7)g, o (CHR7)h-Q-(CHR8)k, donde

Q se ha seleccionado entre O, S, N-R6, (O-CHR7)g, (CHR7-O)g, CR9=CR10, (O-CHR9CHR10)g, (CHR9CHR10-O)g, C=O, C=S, C=NR6, CH(OR6), C(OR6)(OR6), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R6), N(R6)C(=O), OC(=O)N(R6), N(R6)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, S=O, SO2, SO2NR6 y NR6SO2,

g representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

h representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

k representa 1, 2 o 3, y R6

se ha seleccionado independientemente entre H, A o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, R7, R8, R9, R10 se han seleccionado independientemente entre los significados indicados para R2 y R4; Y representa CH, N, COR11, CSR11, un carbociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido de 5 a 7 átomos de

carbono o un heterociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido, seleccionado entre estructuras de las fórmulas

**(Ver fórmula)**

donde R' representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C o SO2A, e Y' representa el átomo de C con enlace espiro del heterociclo espiroenlazado,

R11 representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C,

X2 representa un enlace o se ha seleccionado independientemente entre los significados indicados para X1, y representa preferentemente un enlace u O, S, N-R7, CH2 o CH2CH2,

p, q, r representan independientemente entre sí 0, 1, 2 o 3

y

Hal representa F, Cl, Br o I, y

R12, R13 se han seleccionado independientemente entre sí entre los diferentes significados de H para R4,

Z significa H o representa un carbociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces de 5 a 10 átomos de C, un carbociclo aromático, seleccionado entre fenilo y naftilo, o un heterociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces o aromático, seleccionado entre furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzotiadiazolilo, cromenilo, 2-oxo-cromenilo, indolilo e indazolilo, donde el carbociclo o heterociclo puede estar sustituido una o varias veces, donde los sustituyentes se han seleccionado independientemente entre sí entre A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nN(R6)Ar, (CH2)nN(R6)Het, (CH2)nN(Ar)2, (CH2)nN(Het)2, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCOOAr, (CH2)nCOOHet, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nCON(R6)Ar, (CH2)nCON(R6)Het, (CH2)nCON(Ar)2, (CH2)nCON(Het)2, (CH2)nNR6COR6, (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nSO2NR6(CH2)mAr, (CH2)nSO2NR6(CH2)mHet, (CH2)nS(O)wR6, (CH2)nS(O)wAr, (CH2)nS(O)wHet, (CH2)nOOCR6, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N(R6)2, CH=CHCH2OR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6, (CH2)nCHR6CH2OR6, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO,

así como las sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, y mezclas de es tos.

Los derivados de bencilpiperidina que presentan una elevada afinidad con puntos de enlace de receptores de aminoácidos son por ejemplo conocidos mediante el documento EP 0 709 384 A1.

El documento EP 0 496 222 A1 describe derivados del indol-3-ilo y sus sales, que deben presentar efectos sobre el sistema nervioso central.

La invención se basa en el objetivo de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular aquellos que presentan un perfil de acción mejorado, por ejemplo una mayor eficacia, una mayor selectividad o un perfil de aplicación más amplio y/o menos efectos secundarios. La producción de los nuevos compuestos debe ser, preferentemente, más sencilla y económica, y estos deben resultar especialmente adecuados para la fabricación de medicamentos.

Sorprendentemente se ha observado que los compuestos de la fórmula I resuelven esta cuestión. Especialmente, se ha observado que los compuestos de la fórmula Ia y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y una buena compatibilidad.

Los compuestos según la invención tienen efectos especiales en el sistema nervioso central, sobre todo efectos inhibidores de la reabsorción de 5HT y efectos agonistas y/o antagonistas de 5 HTx, donde como HTx se debe comprender preferentemente HT1A, HT1D, HT2A y/o HT2C.

Puesto que los compuestos inhiben la reabsorción de la serotonina, son especialmente apropiados como antipsicóticos, neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos y/o antihipertónicos. Los compuestos presentan propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina. Inhiben la unión de ligandos tritiados de serotonina en los receptores del hipocampo (Cossery y col., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143–155) y la reabsorción sinaptosómica de serotonina (Sherman y col., Life Sci. 23 (1978) , 1863–1870). Además, aparecen modificaciones de la acumulación de DOPA en el cuerpo estriado (Striatum) y de la acumulación de 5-HT en diferentes regiones cerebrales (Seyfried y col., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). El efecto antagonista de 5-HT1A se demuestra in vitro, p.ej. mediante la inhibición de la compensación causada por 8-OH-DPAT de la contracción inducida eléctricamente del íleon del conejillo de indias (Fozard y Kilbinger, Br. J. Pharmacol.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula Ia

E

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

D N

**(Ver fórmula)**

N Ia

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R

**(Ver fórmula)**

donde

R1

5 representa H, A o SO2A,

A representa un alquilo de cadena lineal de 1 a 4 átomos de C, o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 6

átomos de C, y D-E representa R2C=CR4, donde R2 se ha seleccionado entre H, A, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, y R4 re-presenta Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nNR6COR6,

10 (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nS(O)wA, (CH2)nOOCR6, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet,

15 (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6,

20 (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6 o (CH2)nCHR6CH2OR6, donde Het representa un resto heterocíclico monocíclico o bicíclico no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6, saturado, insaturado o aromático,

25 Ar representa un resto de hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono no sustituido o sustituido una o varias veces por A, Hal, NO2, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)wA y/o OOCR6, w representa 0, 1, 2 o 3, y m representa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y

30 n representa 0, 1, 2 o 3; X1 representa (CHR7)g, o (CHR7)h-Q-(CHR8)k, donde Q se ha seleccionado entre O, S, N-R6, (O-CHR7)g, (CHR7-O)g, CR9=CR10, (O-CHR9CHR10)g, (CHR9CHR10O)g, C=O, C=S, C=NR6, CH(OR6), C(OR6)(OR6), C(=O)O, OC(=O), OC(=O)O, C(=O)N(R6), N(R6)C(=O), OC(=O)N(R6), N(R6)C(=O)O, CH=N-O, CH=N-NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, S=O, SO2, SO2NR6 y NR6SO2,

35 g representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6, h representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, k representa 1, 2 o 3, y

R6

se ha seleccionado independientemente entre H, A o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, R7, R8, R9, R10 se han seleccionado independientemente entre los significados indicados para R2 y R4;

40 Y representa CH, N, COR11, CSR11, un carbociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido de 5 a 7 átomos de carbono o un heterociclo con enlace espiro no sustituido o sustituido, seleccionado entre estructuras de las fórmulas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

O

NR' Y'

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N Y' Z NR'

**(Ver fórmula)**

y,

donde R' representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C o SO2A, e Y' representa el átomo de C con enlace espiro del heterociclo espiroenlazado, R11 representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, X2 representa un enlace o se ha seleccionado independientemente entre los significados indicados para X1, y representa preferentemente un enlace u O, S, N-R7, CH2 o CH2CH2, p, q, r representan independientemente entre sí 0, 1, 2 o 3 y Hal representa F, Cl, Br o I, y R12, R13 se han seleccionado independientemente entre sí entre los diferentes significados de H para R4, Z significa H o representa un carbociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces de 5 a 10 átomos de C, un carbociclo aromático, seleccionado entre fenilo y naftilo, o un heterociclo saturado, insaturado etilénico una o varias veces o aromático, seleccionado entre furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzotiadiazolilo, cromenilo, 2-oxo-cromenilo, indolilo e indazolilo, donde el carbociclo o heterociclo puede estar sustituido una o varias veces, donde los sustituyentes se han seleccionado independientemente entre sí entre A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nN(R6)Ar, (CH2)nN(R6)Het, (CH2)nN(Ar)2, (CH2)nN(Het)2, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCOOAr, (CH2)nCOOHet, (CH2)nCON(R6)2, (CH2)nCON(R6)Ar, (CH2)nCON(R6)Het, (CH2)nCON(Ar)2, (CH2)nCON(Het)2, (CH2)nNR6COR6, (CH2)nNR6CON(R6)2, (CH2)nNR6SO2A, (CH2)nSO2N(R6)2, (CH2)nSO2NR6(CH2)mAr, (CH2)nSO2NR6(CH2)mHet, (CH2)nS(O)wR6, (CH2)nS(O)wAr, (CH2)nS(O)wHet, (CH2)nOOCR6, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOR6, (CH2)nCO(CH2)mAr, (CH2)nCO(CH2)mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2)nS(CH2)mAr, (CH2)nS(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nCON(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr, (CH2)nCON(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2)nN(R6)CH2Het, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2, CH=CHCOOR6, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N(R6)2, CH=CHCH2OR6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2)nN(CONH2)COOR6, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR6)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6, (CH2)nCHR6CH2OR6, (CH2)nOCN y (CH2)nNCO,

así como las sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, y mezclas de es tos.

2. Compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1, donde R1 significa H o SO2A; D-E representa R2C=CR4, R2 significa H, alquilo de 1 a 3 átomos de C, alcoxialquilo de 2 a 5 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCON(R6)2 (CH2)nSO2N(R6)2 o (CH2)nS(O)wR6; R4 significa H, alquilo de 1 a 3 átomos de C, alcoxialquilo de 2 a 5 átomos de C, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, NO2, (CH2)nCN, (CH2)nCOOR6, (CH2)nCON(R6)2 (CH2)nSO2N(R6)2 o (CH2)nS(O)wR6 y R6 significa H o A, n representa 0 o 1, X1 significa (CHR7)g, donde g representa 2, 3 o 4, o significa Q-(CHR8)k, donde k representa 1, 2 o 3, y Q se selecciona entre O, S, N-R6, CONR6, C=O, C=S, S=O, SO2, SO2NR6 y NR6SO2, R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí entre H y A, Y representa CH, COR11 o N, R11 significa H o A, y X2 significa CH2, CH2CH2, HCOH, O, S, N-R6, CONR6, C=O o un enlace, y R12 se selecciona independientemente entre A, Hal, CN, NO2, OR6, N(R6)2, COOR6, CON(R6)2, COR6, SO2N(R6)2 y S(Q)WA.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde el grupo X2-Z se selecciona entre los grupos

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R'

5 donde

R14

se selecciona independientemente entre Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R6)Het, (CH2)nOCOR6, (CH2)nOC(O)N(R6)2,

10 (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHet, t representa 0,1, 2 o 3, y R' R' representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C o SO2A.

4. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde el grupo X2-Z se selecciona entre los grupos

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R'

donde

5 R14 representa independientemente entre sí Hal, NO2, OR6, N(R6)2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S(O)wA, OOCR6 y/o C(NH)NOH, w representa 0, 1, 2 o 3, t representa 0,1, 2 o 3, y R' R' representa H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C o SO2A.

10 5. Compuestos según la reivindicación 1, 2, 3 o 4, seleccionados entre

a) 6-{3-[4-(4-fluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; b) 6-{3-[4-(2,4-difluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; c) 6-{3-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; d) 4-{3-[4-(4-fluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo;

15 e) 4-{3-[4-(2,4-difluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; f) 4-{3-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; g) 5-{3-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; h) 5-{3-[4-(4-fluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; i) 5-{3-[4-(2,4-difluorobencil)-1-piperidil]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo;

20 j) 5-{3-[4-(4-cianofenil)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; k) amida del ácido 5-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-6-il)-propil]-piperacin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico; l) 5-{3-[4-(2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; m) amida del ácido 5-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-4-il)-propil]-piperacin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico; n) amida del ácido 5-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico;

25 o) 5-{3-[4-(1H-indol-4-il)-piperacin-1-il]-propil}-1-metansulfonil-1H-indol-3-carbonitrilo; p) 5-[3-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-propil]-1H-indol-3-carbonitrilo; q) 5-[3-[4-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il-piperacin-1-il)-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; r) amida del ácido 3-{1-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperidin-4-il}-1H-indol-5-carboxílico; s) 5-{3-(4-quinolin-8-il-piperacin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbonitrilo;

30 t) 5-{3-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; u) 1-metansulfonil-5-[3-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il-]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; v) 5-{3-[4-(1H-indol-4-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; w) 5-{3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; x) 5-{3-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo;

35 y) 3-{1-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperidin-4-il}-1H-indol-5-carbonitrilo;

5

10

15

20

25

30

35

z) 5-{3-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; aa) 5-{3-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; bb) 5-{3-[4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperacin-1-il)-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; cc) 4-{1-[3-(3-ciano-1H-indol-6-il)-propil]-piperidin-4-iloxi}-benzamida; dd) 6-{3-[4-(2-ciano-3-metoxifenil)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; ee) 6-{3-[4-(4-ciano-3-metoxifenil)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; ff) 6-{3-[4-(4-ciano-2-metoxifenil)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo; gg) 4-{3-(4-pirazol-1-ilmetil-1-piperidil))-propil]-1H-indol-3-carbonitrilo; hh) N-(6-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-acetamida, ii) 5-{3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, jj) 5-{3-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, kk) 5-{3-(4-pirimidin-2-il-piperacin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbonitrilo, ll) 5-{3-[4-(3-metoxifenil)-3-metil-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, mm) 5-{3-[4-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, nn) N-(4-{1-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperidin-4-ilmetil}-fenil)-acetamida, oo) 5-{3-[4-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, pp) 2-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-il}-tiazol-4-carboxilato de etilo, qq) 5-{3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, rr) 5-{3-[4-(3-amino-2-oxo-2H-cromen-6-il)-piperacin-1-il]-propil}-1H-indol-3-carbonitrilo, ss) (6-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-il}-2-oxo-2H-cromen-3-il)-carbamato de metilo, tt) amida del ácido 2-{4-[3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-il}-tiazol-4-carboxílico, uu) amida del ácido 4-{3-(3-ciano-1H-indol-5-il)-propil]-piperacin-1-tiocarboxílico;

así como sus sales y solvatos.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado por que

a) un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1

donde

L1 significa Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado reactivo, seleccionado entre grupos alquilsulfoniloxi de 1-6 átomos de C y grupos arilsulfoniloxi de 6-10 átomos de C, o un grupo diazonio, y R1, D, E, R12, p y X1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

b) reacciona con un compuesto de la fórmula III,

Z III

donde

L2

representa H o un ion metálico, y q, Y, X2 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

y, dado el caso,

c) el compuesto de la fórmula Ia obtenido se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.

5

10

15

20

25

30

35

7. Preparación farmacéutica que se caracteriza por contener al menos un compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.

8. Compuestos de la fórmula según la reivindicación 1 y sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles a modo de medicamentos.

9. Empleo de los compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia de enfermedades en las que el 5HT desempeña un papel destacado, caracterizado por que las enfermedades se seleccionan entre el grupo integrado por depresión, apoplejía, isquemia cerebral, efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos, así como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, traumatismos cerebrales y medulares, comportamiento compulsivo, trastornos del sueño, discinesias tardías, trastornos de aprendizaje, trastornos de memoria asociados a la edad, trastornos alimentarios y/o disfunciones sexuales.

10. Empleo de compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1 y/o sus sales o solvatos fisiológicamente compatibles para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de esquizofrenia, depresión, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette , angustia, problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedades neurodegenerativas, deficiencias cognitivas, así como la dependencia de la nicotina y el dolor.

11. Empleo de compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington, las isquemias cerebrales, los infartos o las psicosis.

12. Procedimiento para la producción de preparaciones farmacéuticas, caracterizado por que se mezcla un compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos con al menos un excipiente o vehículo sólido, líquido o semilíquido en una forma de dosificación adecuada.

13. Empleo de compuestos de la fórmula II

D L1 II

donde

L1 significa Cl, Br, I, OH, un grupo OH esterificado reactivo, seleccionado entre grupos alquilsulfoniloxi de 1-6 átomos de C y grupos arilsulfoniloxi de 6-10 átomos de C, o un grupo diazonio, y R1, D, E, R12, p y X1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para la preparación de compuestos de la fórmula Ia según la reivindicación 1.

14. Empleo de compuestos de la fórmula III

Z III

donde

L2 significa H o un ion metálico y q, Y, X2 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, para la preparación de compuestos de la fórmula la según la reivindicación 1.