Una forma salina cristalina que es el hidrocloruro de 1isopropil-2-oxo-1,

2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metil-amino)propil]-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida o un solvato del mismo

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Ámbito de la presente invención

La presente invención se refiere a formas salinas cristalinas de un compuesto de quinolinona-carboxamida que sirven como agonistas del receptor 5-HT4. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos cristalinos. La presente invención resulta útil para los métodos que usan dichos compuestos en el tratamiento médico de enfermedades mediadas por la actividad del receptor 5-HT4. Se describen procesos adecuados para preparar dichos compuestos.

Estado técnico actual

La solicitud de patente provisional U.S. nº 60/560,076, registrada el 7 de abril de 2004, y la solicitud de patente

U.S. nº 11/100,113, registrada el 6 de abril de 2005, ambas de titularidad compartida, revelan unos nuevos compuestos de quinolinona-carboxamida que supuestamente pueden servir para el tratamiento de trastornos de movilidad reducida del tracto gastrointestinal. En estas solicitudes se revela específica-mente el compuesto 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida, indicando su actividad agonista del receptor 5-HT4. La patente EP-564650 revela unos derivados de quinolina que son útiles como anta

gonistas de 5HT3.

La estructura química de la 1-isopropil-2-oxo-1,2

dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3

(metanosulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3

il}amida está representada por la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Para usar eficazmente este compuesto como agente tera

péutico sería deseable tenerlo en forma de una sal en estado

sólido que fuera fácil de producir y tuviera una estabilidad química y física aceptable. Por ejemplo sería muy conveniente disponer de una forma salina que fuera estable térmicamente, por ejemplo a temperaturas superiores a unos 200ºC, y que no fuera ni higroscópica ni delicuescente, a fin de facilitar la producción y el almacenamiento del material. Generalmente se

15 prefieren los sólidos cristalinos a los amorfos, para incrementar la pureza y la estabilidad del producto elaborado. No hay constancia previa de la existencia de sales del compuesto de fórmula I en forma cristalina. Por consiguiente se necesita una sal del compuesto de fórmula I en forma cris

20 talina, que no sea higroscópica ni delicuescente y que tenga una estabilidad térmica adecuada. RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención proporciona una sal cristalina de hidrocloruro de la 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3

carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida o un solvato de la misma. En un aspecto la forma salina cristalina de la presente invención es una sal cristalina de hidrocloruro del compuesto de la fórmula I. En otro aspecto la forma salina cristalina de la presente invención es un hidrato cristalino de la sal de hidrocloruro del compuesto de la fórmula I.

Sorprendentemente se ha encontrado que la sal cristalina de hidrocloruro de la presente invención tiene estabilidad térmica a temperaturas superiores a unos 200ºC y que sufre un cambio de peso menor de un 0,2% cuando se expone a la temperatura ambiente en un intervalo de humedad relativa entre el 2% y el 90% aproximadamente. Además, ni la sal cristalina de hidrocloruro de la presente invención ni su hidrato son delicuescentes cuando se exponen a una humedad relativa de hasta el 90% a temperatura ambiente.

Entre otros usos, se espera que las formas salinas cristalinas de la presente invención sirvan para preparar composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de los trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Así en otra de sus variantes formulativas la presente invención proporciona una composición farmacéutica que lleva un soporte farmacéuticamente aceptable y una sal cristalina de hidrocloruro de la 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida o un solvato de la misma.

La presente invención resulta útil en un método de tra

tamiento de una enfermedad o estado relacionado con la actividad del receptor 5-HT4, p.ej. un trastorno de menor motilidad del tracto gastrointestinal, que consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal cristalina de hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida

o de un solvato de la misma.

En el aspecto metódico la presente invención proporciona un proceso para preparar una sal de hidrocloruro cristalina según la presente invención, que consiste en combinar la 1isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetil-amino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida con ácido clorhídrico, formando una mezcla reactiva, y separar de ella la sal de hidrocloruro cristalina.

La presente invención proporciona asimismo una sal de hidrocloruro cristalina según la presente invención, tal como aquí se describe, para uso terapéutico o como medicamento, y también el uso de una sal de hidrocloruro cristalina según la presente invención para producir un fármaco, especialmente un fármaco para tratar un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS GRÁFICOS

Varios de los aspectos de la presente invención se ilustran haciendo referencia a los gráficos adjuntos. La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de

polvo (PXRD) de una sal cristalina de hidrocloruro de 1

isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención. La figura 2 muestra un registro de una calorimetría de barrido diferencial (DSC) (línea inferior, eje vertical derecho) y un registro de un análisis termogravimétrico (TGA) (línea superior, eje vertical izquierdo) de una sal cristalina de hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi3-(metanosulfonil-metil-amino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención. La figura 3 muestra un registro de absorción dinámica de humedad (DMS) de una sal cristalina de hidrocloruro de 1isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención. La figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de un hidrato cristalino de una sal de hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetil-amino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención. La figura 5 muestra un registro de una calorimetría de barrido diferencial (DSC) (línea inferior, eje vertical derecho) y un registro de un análisis termogravimétrico

(TGA) (línea superior, eje vertical izquierdo) de un

hidrato cristalino de una sal de hidrocloruro de 1isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención. La figura 6 muestra un registro de absorción dinámica de humedad (DMS) de un hidrato cristalino de una sal de hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetil-amino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención proporciona una sal cristalina de hidrocloruro de la 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida y solvatos de la misma.

Definiciones

Los siguientes términos usados en la descripción de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención tienen los significados siguientes, a no ser que se indique otra cosa.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva” significa una cantidad...

1. Una forma salina cristalina que es el hidrocloruro de 1isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metil-amino)propil]-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida o un solvato del mismo.

2. La forma salina cristalina de la reivindicación 1, que es una sal de hidrocloruro cristalina.

3. La forma salina cristalina de la reivindicación 2, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2θ seleccionados entre 4,41±0,2, 8,82±0,2, 9,08±0,2, 11,21±0,2, 14,40±0,2, 16,42±0,2, 17,35±0,2, 17,61±0,2, 18,14±0,2, 19,04±0,2, 19,95±0,2, 20,20±0,2, 21,23±0,2, 22,13±0,2, 22,48±0,2, 22,83±0,2, 24,16±0,2, 25,37±0,2, 25,56±0,2, 26,22±0,2, 27,33±0,2, 29,08±0,2 y 29,61±0,2.

4. La forma salina cristalina de la reivindicación 3 cuyo patrón de difracción de rayos X de polvo comprende dos o más picos de difracción a valores 2θ escogidos entre 14,40±0,2, 17,35±0,2, 17,61±0,2, 19,04±0,2, 21,23±0,2 y 22,13±0,2.

5. La forma salina cristalina de la reivindicación 2, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo en el cual las posiciones de los picos coinciden sustancialmente con las representadas en la figura 1.

6. La forma salina cristalina de la reivindicación 2, que está caracterizada por un registro de calorimetría de barrido diferencial que tiene un máximo superior a 230ºC, aproximadamente, en el flujo de calor endotérmico.

7. La forma salina cristalina de la reivindicación 2, que

está caracterizada por un registro de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente coincidente con el representado en la figura 2.

8. La forma salina cristalina de la reivindicación 1, que es un hidrato.

9. La forma salina cristalina de la reivindicación 8, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene dos o más picos de difracción a valores 2θ seleccionados entre 5,30±0,2, 7,43±0,2, 8,72±0,2, 10,52±0,2, 13,85±0,2, 14,11±0,2, 15,80±0,2, 15,99±0,2, 17,26±0,2, 19,53±0,2, 20,08±0,2, 21,06±0,2, 21,48±0,2, 21,92±0,2, 22,85±0,2, 23,91±0,2, 25,28±0,2, 26,06±0,2, 27,34±0,2, 27,51±0,2 y 29,67±0,2.

10. La forma salina cristalina de la reivindicación 9 cuyo patrón de difracción de rayos X de polvo comprende dos o más picos de difracción a valores 2θ escogidos entre 10,52±0,2, 13,85±0,2, 15,80±0,2, 17,26±0,2 y 21,06±0,2.

11. La forma salina cristalina de la reivindicación 8, que está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo en el cual las posiciones de los picos coinciden sustancialmente con las representadas en la figura 4.

12. La forma salina cristalina de la reivindicación 8, que está caracterizada por un registro de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente coincidente con el representado en la figura 5.

13. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una forma salina cristalina de

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Una forma salina cristalina, como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso terapéutico.

15. Una forma salina cristalina, como la reivindicada en la reivindicación 14, para tratar un trastorno de motilidad disminuida del tracto gastrointestinal en un mamífero.

16. La forma salina cristalina de la reivindicación 15, en que el trastorno de motilidad disminuida está seleccionado entre estreñimiento crónico, síndrome del colon irritable con estreñimiento predominante, gastroparesis diabética e idiopática y dispepsia funcional.

17. Uso de una forma salina cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de un estado médico en un mamífero, siendo dicho estado médico un trastorno de motilidad disminuida del tracto gastrointestinal.

18. El uso de la reivindicación 17, en que el estado médico está seleccionado entre estreñimiento crónico, síndrome del colon irritable con estreñimiento predominante, gastroparesis diabética e idiopática y dispepsia funcional.

19. Un proceso para preparar una sal de hidrocloruro cristalina de la 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida que consiste en:

(a) poner en contacto 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3(metanosulfonil-metil-amino)-propil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida con ácido clorhídrico, formando

una mezcla reactiva, y

(b) separar la sal de hidrocloruro cristalina de la mezcla reactiva.

20. Un proceso para preparar un hidrato cristalino de la sal de hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida que consiste en:

(a) disolver hidrocloruro de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxil-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi3-(metanosulfonil-metil-amino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida en agua a una concentración mayor de unos 50 miligramos por mililitro para formar una suspensión, y (b) separar el hidrato cristalino de la suspensión.