FENILAMINOPIRIDINAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RHO-QUINASA.

Compuestos de fórmula **(Ver fórmula)**en la que R1 significa amino o hidroxilo,

R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o **(Ver fórmula)**10 en el que R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, D (1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o (3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) , o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que R12 5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical, **(Ver fórmula)**en el que R14 significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o *-(CH2)z-G, 20 en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/005827.

Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: STASCH, JOHANNES-PETER, STAHL, ELKE, FEURER, ACHIM, LANG, DIETER, SCHENKE, THOMAS, KAST, RAIMUND, ERGUDEN,JENS, MUNTER,KLAUS, BAUSER,MARCUS, HECKROTH,HEIKE, BENNABI,SAMIR, EHMKE,HEIMO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 4 de Junio de 2003.

Fecha Concesión Europea: 6 de Octubre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/10 C07D 491/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
  • C07D498/10 C07D 498/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D491/10 C07D 491/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D498/10 C07D 498/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La invención se refiere a fenilaminopiridinas, un procedimiento para su preparación así como su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Un aumento de la concentración de calcio intracelular es una causa desencadenante principal de la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A.P. y Himpens, B., FASEB J. 1989, 3, 2266-2276). Esto ocurre ante todo mediante agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2, que provocan tras la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático. El aumento del calcio intracelular activa la MLC-quinasa (miosina quinasa de cadena ligera), que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K.H. y Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce la contracción del músculo liso, la desfosforilación de MLC tras una reducción de la concentración de calcio intracelular da como resultado la relajación del vaso.

Junto a la fosforilación de MLC dependiente de calcio existe también otro mecanismo de regulación central, sin embargo, independiente de calcio del tono vascular. A este respecto se trata de una ruta de señalización de Rho/Rho-quinasa (Noda, M. y col., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. y col., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. y col., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si se unen agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2 a sus receptores esto conduce entonces a la activación de las proteínas G pequeñas Rho, que entonces interaccionan con la Rho-quinasa y activan a ésta. La Rho-quinasa activada inhibe la miosina fosfatasa, después de que se haya fosforilado una subunidad de la enzima. Simultáneamente, la Rho-quinasa fosforila MLC en los sitios que también se fosforilan por la MLC-quinasa. Una inhibición de la miosina fosfatasa así como de la fosforilación de MLC induce la contracción de la musculatura vascular. A diferencia de esto, una inhibición de la Rho-quinasa conduce a una relajación vascular. Por tanto, los inhibidores de la Rho-quinasa provocan una disminución de la tensión arterial y un aumento del flujo de sangre coronario.

Se conocen compuestos estructuralmente similares en otras indicaciones o para otros mecanismos de acción. De ese modo, por ejemplo los documentos US 3 478 030 y US 3 432 493 describen aminopirimidinas sustituidas que pueden aumentar el flujo de sangre coronario, que sin embargo a este respecto actúan como inhibidores de la carboanhidrasa (J. Chem. Inf. Comp. Sciences 2002, 42, 94-102). Otros derivados de pirimidina se describen como agentes anticancerígenos y anti-VIH (Debi, M.; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1205-1213) o como inhibidores de cdk2 (documento WO-A 01/64654).

Un objetivo de la presente invención es proporcionar fármacos para el tratamiento de

enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Este objetivo se soluciona mediante los compuestos de fórmula (I), que actúan como

inhibidores de Rho-quinasa.

Un objeto de la presente invención son compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa amino o hidroxilo, 10 R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical

**(Ver fórmula)**

R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, 15 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o

(2) significa un radical *-OR7, en el que

R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo y/o *-NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9, flúor, cloro o 1,2dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que

R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino o

R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3) significa un radical *-NR10R11, en el que R10

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *(CH2)y-E, en el que significa 1, 2 ó 3,

y significa 0, 1, 2 ó 3 y

E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidas con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4),

o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

4

en el que R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o

R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

**(Ver fórmula)**

en el que R14

significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, o *-(CH2)z-G, en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y

R15

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de manera conocida.

La invención se refiere también a tautómeros de los compuestos dependiendo de la estructura de los compuestos.

Como sales se prefieren en el contexto de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético,...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa amino o hidroxilo, R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o

**(Ver fórmula)**

10 en el que R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, D (1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, 15 hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden 20 estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

(2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que

R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) ,

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que

R12

5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros,

o R10

10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical,

**(Ver fórmula)**

en el que R14 significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o *-(CH2)z-G, 20 en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y 25 R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos. 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 significa amino, 30 R2 significa hidrógeno, R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro,

A significa un radical,

**(Ver fórmula)**

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 5 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, alcoxi(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillo en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), y piridilo, que está sustituido con alquilo-(C1-C4), o (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que pueden presentar un átomo de oxígeno adicional o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar

sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1 ó 2, y significa 0, 1 ó 2 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que R12 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

**(Ver fórmula)**

en el que

R14 significa cicloalquilo-(C3-C8), alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)carbonilo o tetrahidrofuran-2-il-metilo y R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), 5 y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos. 3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R1 significa amino, R2 significa hidrógeno, 10 R3 y R4 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical

**(Ver fórmula)**

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 15 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de quinolina, indol, pirazina, piridazina y triazina, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, o

(2) significa un radical *-OR7,

20 en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina o piperazina, pudiendo estar sustituido el segundo átomo de nitrógeno del anillo de piperazina con alquilo-(C1-C4), o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)y-E, en el que

y significa 0 ó 1 y E significa pirrolidina o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que

R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6),

cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12

y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un

heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo,

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar o bien

[A] compuestos de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que

A, R1, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

con compuestos de fórmula (III)

D-X1 (III)

en la que

D presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y

X1 representa hidrógeno o *-B(OH)2,

o bien

[B] compuestos de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

10 en la que D presenta el significado indicado en la reivindicación 1, con compuestos de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que 15 A, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

20 6. Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, y al menos un adyuvante.

7. Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y al menos un principio activo adicional.

8. Uso de compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

 

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