FENILAMINOPIRIDINAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RHO-QUINASA.

Compuestos de fórmula **(Ver fórmula)**en la que R1 significa amino o hidroxilo,

R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o **(Ver fórmula)**10 en el que R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, D (1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o (3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) , o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que R12 5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical, **(Ver fórmula)**en el que R14 significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo o *-(CH2)z-G, 20 en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y R15 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos

La invención se refiere a fenilaminopiridinas, un procedimiento para su preparación así como su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Un aumento de la concentración de calcio intracelular es una causa desencadenante principal de la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A.P. y Himpens, B., FASEB J. 1989, 3, 2266-2276). Esto ocurre ante todo mediante agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2, que provocan tras la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático. El aumento del calcio intracelular activa la MLC-quinasa (miosina quinasa de cadena ligera), que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K.H. y Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603). La fosforilación de MLC induce la contracción del músculo liso, la desfosforilación de MLC tras una reducción de la concentración de calcio intracelular da como resultado la relajación del vaso.

Junto a la fosforilación de MLC dependiente de calcio existe también otro mecanismo de regulación central, sin embargo, independiente de calcio del tono vascular. A este respecto se trata de una ruta de señalización de Rho/Rho-quinasa (Noda, M. y col., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. y col., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. y col., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Si se unen agonistas tales como por ejemplo fenilefrina o tromboxano A2 a sus receptores esto conduce entonces a la activación de las proteínas G pequeñas Rho, que entonces interaccionan con la Rho-quinasa y activan a ésta. La Rho-quinasa activada inhibe la miosina fosfatasa, después de que se haya fosforilado una subunidad de la enzima. Simultáneamente, la Rho-quinasa fosforila MLC en los sitios que también se fosforilan por la MLC-quinasa. Una inhibición de la miosina fosfatasa así como de la fosforilación de MLC induce la contracción de la musculatura vascular. A diferencia de esto, una inhibición de la Rho-quinasa conduce a una relajación vascular. Por tanto, los inhibidores de la Rho-quinasa provocan una disminución de la tensión arterial y un aumento del flujo de sangre coronario.

Se conocen compuestos estructuralmente similares en otras indicaciones o para otros mecanismos de acción. De ese modo, por ejemplo los documentos US 3 478 030 y US 3 432 493 describen aminopirimidinas sustituidas que pueden aumentar el flujo de sangre coronario, que sin embargo a este respecto actúan como inhibidores de la carboanhidrasa (J. Chem. Inf. Comp. Sciences 2002, 42, 94-102). Otros derivados de pirimidina se describen como agentes anticancerígenos y anti-VIH (Debi, M.; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1205-1213) o como inhibidores de cdk2 (documento WO-A 01/64654).

Un objetivo de la presente invención es proporcionar fármacos para el tratamiento de

enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Este objetivo se soluciona mediante los compuestos de fórmula (I), que actúan como

inhibidores de Rho-quinasa.

Un objeto de la presente invención son compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R5 y R6 independientemente entre sí significan hidrógeno, flúor o cloro, 15 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que a su vez está sustituido con alquil-(C1-C4)carbonilamino, hidroximetilo, ciano, alcoxi-(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, isoquinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-4H-piridin-1-ilo, que a su vez pueden estar sustituidos con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), y piridilo, que a su vez está sustituido con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o

(2) significa un radical *-OR7, en el que

R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo y/o *-NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9, flúor, cloro o 1,2dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que

R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino o

R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3) significa un radical *-NR10R11, en el que R10

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *(CH2)y-E, en el que significa 1, 2 ó 3,

y significa 0, 1, 2 ó 3 y

E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidas con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4),

o alcoxi-(C1-C4)-carbonilo,

4

en el que R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6), alcoxi-(C1C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o

R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

**(Ver fórmula)**

en el que R14

significa alquenilo-(C2-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, o *-(CH2)z-G, en el que z significa 0 ó 1 y G significa cicloalquilo-(C3-C8), piridilo, fenilo eventualmente sustituido con alquilo(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), tetrahidrofurano o 1,3-dioxolano, y

R15

significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4), y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de manera conocida.

La invención se refiere también a tautómeros de los compuestos dependiendo de la estructura de los compuestos.

Como sales se prefieren en el contexto de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalindisulfónico, ácido acético,...

1. Compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa amino o hidroxilo, R2 significa hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), R3 y R4 independientemente entre sí significan ciano, hidrógeno, flúor o cloro, A significa un radical o

**(Ver fórmula)**

(2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4) o alcoxilo-(C1-C4), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo y/o *NR8R9, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, ciano, *-NR8R9; flúor, cloro o 1,2-dioximetileno, heterociclilo con 3 a 7 miembros con un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido con hidrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres átomos de nitrógeno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C7), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, tienilo, furilo, piridilmetilo, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1C4), que a su vez puede estar sustituido con hidroxilo o amino, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede presentar aún un átomo de oxígeno o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo,

o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que

R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1, 2 ó 3, y significa 0, 1, 2 ó 3 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4) ,

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), alquilo-(C1-C4) sustituido con hidroxilo o alcoxilo-(C1-C4), o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, en el que

R12

5 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros,

o R10

10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 7 a 12 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede tener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical,

**(Ver fórmula)**

A significa un radical,

**(Ver fórmula)**

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 5 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de fenilo, que está sustituido con alquil-(C1-C4)-carbonilamino, hidroximetilo, alcoxi(C1-C4)-metilo o 1,2-dioximetileno, quinolina, indol o heteroarilo de 6 miembros con 2 ó 3 átomos de nitrógeno, estando unidos los anillo en cada caso a través de un átomo de carbono, piridilmetilo, que puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), y piridilo, que está sustituido con alquilo-(C1-C4), o (2) significa un radical *-OR7, en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, naftilo o bencilo, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que pueden presentar un átomo de oxígeno adicional o un grupo N-H o N-alquilo-(C1-C4) en el anillo, o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11

significa un radical *-(CH2)x-fenilo, en el que fenilo puede estar

sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o *-(CH2)y-E, en el que

x significa 1 ó 2, y significa 0, 1 ó 2 y E significa pirrolidina o piperidina, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4), o piridilo, que puede estar sustituido hasta cuatro veces, independientemente entre sí, con flúor, cloro o alquilo-(C1-C4), o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que R12 y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo-(C1C4), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical

**(Ver fórmula)**

en el que

**(Ver fórmula)**

en el que R5 y R6 significan hidrógeno, 15 D

(1) significa un radical, que se selecciona del grupo de quinolina, indol, pirazina, piridazina y triazina, estando unidos los anillos en cada caso a través de un átomo de carbono, o

(2) significa un radical *-OR7,

20 en el que R7 significa fenilo, que puede estar sustituido con flúor, cloro, alquilo-(C1-C4), alcoxilo-(C1-C4) o 1,2-dioximetileno, alquilo-(C1-C6) o cicloalquilo-(C3-C8), que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxilo o *-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente entre sí significan hidrógeno o alquilo-(C1-C4) o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina o piperazina, pudiendo estar sustituido el segundo átomo de nitrógeno del anillo de piperazina con alquilo-(C1-C4), o

(3) significa un radical *-NR10R11 , en el que R10 significa hidrógeno o alquilo-(C1-C4) y R11 significa un radical *-(CH2)y-E, en el que

y significa 0 ó 1 y E significa pirrolidina o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con alquilo-(C1-C4),

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o piperidina, que está sustituido con *-NR12R13, 1,1-dioximetileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos N y/u O, que a su vez puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), o alcoxi-(C1-C4)-metilo, en el que

R12

y R13 independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo-(C1-C6),

cicloalquilo-(C3-C8) o alcanoílo-(C1-C4) o R12

y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un

heterociclo de 5 ó 6 miembros, o R10

y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros, que está condensado o forma un espirociclo y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4)carbonilo, alcanoílo-(C1-C4) o bencilo,

y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar o bien

[A] compuestos de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que

A, R1, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

con compuestos de fórmula (III)

D-X1 (III)

en la que

D presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y

X1 representa hidrógeno o *-B(OH)2,

o bien

[B] compuestos de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

10 en la que D presenta el significado indicado en la reivindicación 1, con compuestos de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que 15 A, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

20 6. Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1, y al menos un adyuvante.

7. Fármaco que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y al menos un principio activo adicional.

8. Uso de compuestos de fórmula (I), según se define en la reivindicación 1 para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.