DERIVADOS DE QUINAZOLINONA COMO INHIBIDORES DE LA POLIMERIZACIÓN DE LA TUBULINA.

Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la polimerización de la tubulina y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente invención proporciona métodos para utilizar los inhibidores descritos de la polimerización de la tubulina como, por ejemplo, una medicina. La tubulina está compuesta por un heterodímero de dos proteínas relacionadas, denominadas tubulina y ß. La tubulina polimeriza para formar estructuras denominadas microtúbulos. Los microtúbulos son elementos del citoesqueleto muy dinámicos y desempeñan un papel fundamental en muchos procesos de las células eucariotas, que incluyen la mitosis, movilidad celular, forma celular, transporte intracelular de los orgánulos e interacciones célula-célula. Para que la división celular tenga lugar de forma adecuada, resulta esencial que los microtúbulos sean capaces de polimerizarse y despolimerizarse. Los microtúbulos del huso mitótico son más dinámicos que los de las células que no se dividen y, por lo tanto, pueden actuar como la diana de los agentes que alteran la dinámica de los microtúbulos. Al alterar la polimerización/despolimerización de los microtúbulos, estos agentes alteran la formación del huso mitótico, detienen la división celular en la fase G2/M del ciclo celular y, en última instancia, provocan la muerte celular por apoptosis. Debido a que las células neoplásticas tienen una elevada velocidad de proliferación, pueden actuar como la diana de estos agentes antimicóticos. Se han identificado tres tipos principales de fármacos que se unen a la tubulina, denominados análogos de colchicina, alcaloides de la Vinca y taxanos, cada uno de los cuales tiene un sitio de unión específico en las moléculas de ß-tubulina. El paclitaxel y los taxanos relacionados representan un tipo de fármacos que estabilizan los microtúbulos, un proceso que, en última instancia, provoca la congelación de las estructuras de los microtúbulos de manera que no se puedan reestructurar. La detención posterior en la mitosis induce que el mecanismo de apoptosis provoque la muerte celular. El segundo tipo de compuestos, los análogos de colchicina, así como otros compuestos distintos, se unen al mismo sitio en la ß-tubulina que la colchicina e interrumpen la polimerización y la formación microtubular. El tercer tipo de compuestos, la vinblastina y otros fármacos distintos relacionados con la vinca, se unen al sitio Vinca, impiden la formación de los microtúbulos y desestabilizan los microtúbulos. La tubulina también es una diana para tratar estadios de enfermedades que sean dependientes o que procedan de la formación anormal de los vasos sanguíneos (neovascularización), tales como los tumores cancerosos. En estos casos, el citoesqueleto de las células del endotelio vascular se altera mediante la despolimerización de los microtúbulos, que procede de la inhibición de la polimerización de la tubulina para formar microtúbulos. La longitud del microtúbulo depende de la velocidad de la despolimerización frente a la polimerización. La despolimerización de los microtúbulos mediante la inhibición de la polimerización provoca un cambio en la morfología celular del endotelio, que a su vez provoca un bloqueo o supresión del flujo sanguíneo. En el caso de los tumores cancerosos, se detiene el flujo sanguíneo hacia los tejidos enfermos, de manera que el tumor queda privado de oxígeno y nutrientes, lo que provoca la muerte celular necrótica. Los sistemas neovasculares son más sensibles a estos agentes porque dependen más del citoesqueleto de microtúbulos que las células del endotelio vascular sanas y normales, las cuales también se mantienen mediante estructuras del citoesqueleto basadas en actina. Para una serie de inhibidores de la polimerización de la tubulina que actúan sobre el sitio de unión de la colchicina en la tubulina, se puede llevar a cabo la modalidad con diana vascular utilizando una concentración in vivo más baja que en la modalidad antiproliferativa. De este modo, los agentes que actúan sobre el dominio de unión de la colchicina en la tubulina pueden ser potencialmente agentes de modo dual, es decir, antimitótico y antivascular. Se continúan necesitando terapias eficaces y potentes contra el cáncer que sean eficaces contra tumores que son intratables o tratables de manera deficiente actualmente, que sean eficaces contra tumores multirresistentes a fármacos y que presenten efectos secundarios mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos de interferencia en la formación microtubular y de unión a la tubulina para tratar el cáncer. Los compuestos de la presente invención presentan una potencia muy elevada en la inhibición de la polimerización de la tubulina y en la supresión de la vasculatura tumoral. Antecedentes de la técnica anterior ES 2 367 760 T3 El documento WO03/101985, publicado el 11 de diciembre de 2003, describe derivados de 2-oxo-1,3,4trihidroquinazolinilo para el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular. El documento EP 1689715, publicado el 16 de junio de 2005, describe inhibidores de la tubulina. 2 El documento EP 1709011, publicado el 16 de junio de 2005, describe 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas 6fenilalquilsustituidas como inhibidoras de la poli(ADP-ribosa) polimerasa. El documento WO2005/117876, publicado el 15 de diciembre de 2005, describe inhibidores duales, que son moléculas pequeñas, del cáncer y la angiogénesis. 5 El documento WO 2006/089177, publicado el 8 de agosto de 2006, describe el uso de derivados de isoxazol combrestatina para inhibir la polimerización de la tubulina. El documento WO2006/118231, publicado el 9 de noviembre de 2006, describe la preparación de 6-(3pirazolilamino)piridin-3-carbonitrilos como agentes contra el cáncer. El documento 2006/003148, publicado el 12 de enero de 2006, describe derivados de quinazolindiona como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa. El documento WO 2007/087684, publicado el 6 de agosto de 2007, describe benzofuranos, benzotiofenos, 15 benzoselenofenos e indoles sustituidos, y su uso como inhibidores de la polimerización de la tubulina. El documento WO2008/107478, publicado el 12 de setiembre de 2008, describe derivados de quinolinona como inhibidores de PARP y de TANK. 20 El artículo European Journal of Cancer, vol. 43, n.°14, 2007 de Tentori et al. se refiere a la inhibición de la poli(ADPribosa) polimerasa (PARP) o a la deleción del gen PARP-1 que reduce la angiogénesis. Descripción de la invención 25 Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) incluidas sus formas estereoquímicamente isoméricas; 30 donde m es 0, 1 ó 2 y, cuando m sea 0, entonces representará un enlace directo; n es 0, 1 ó 2 y, cuando n sea 0, entonces representará un enlace directo; 10 11 8 X es un enlace directo, CR R , NR u O; es arilo o Het; donde arilo es fenilo o naftalenilo; donde Het es tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, furanilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, indolinilo, 40 benzotienilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, purinilo, quinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, naftiridinilo o pteridinilo; R 1 dos átomos de carbono en el arilo o Het pueden estar unidos formando un puente (es decir, formando un resto bi- o tricíclico) con un radical bivalente seleccionado entre -O-CH2-CH2-O­ -CH2-O-CH2-O­ 50 -O-CH2-CH2-CH2­ -O-CH2-CH2-NR 8 ­ -O-CR 8 2-O­ -O-CH2-CH2­ ES 2 367 760 T3 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), 3 o -CH2-N-CH2-CH2- (a-7), -(CH2)3- (a-8), -(CH2)4- (a-9); cada arilo, Het, arilo que contiene un puente o Het que contiene un puente puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, aminocicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, trihaloalquilo C1-6, (alquil C1-6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, (alquenil C2-6)carbonilo, oxima, alquiloxima C1-6, amidoxima, -CC-CH2O-CH3, ­ CC-CH2N(CH3)2, -CC-Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, ciano(alquilo C1-6), ciano(alquenilo C2-6), aminocarbonil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquenilo C2-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquinilo C2-6), -PO(Oalquilo C1-6)2, ­ 8 9 8 9 8 8 B(OH)2, -S-CH3, SF5, (alquil C1-6)sulfonilo, -NR R , -(alquil C1-6)NR R , -OR , -(alquil C1-6)OR... 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incluida una forma estereoquímicamente isomérica de este; donde m es 0, 1 ó 2 y, cuando m sea 0, entonces representará un enlace directo; 10 n es 0, 1 ó 2 y, cuando n sea 0, entonces representará un enlace directo; 10 11 8 X es un enlace directo, CR R , NR u O; R 1 es arilo o Het; donde arilo es fenilo o naftalenilo; donde Het es tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, furanilo, 15 piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, indolinilo, benzotienilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, purinilo, quinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, naftiridinilo o pteridinilo; 20 dos átomos de carbono en el arilo o Het pueden estar unidos formando un puente (es decir, formando un resto bi- o tricíclico) con un radical bivalente seleccionado entre -O-CH2-CH2-O- (a-1), 25 -CH2-O-CH2-O- (a-2), -O-CH2-CH2-CH2- (a-3), -O-CH2-CH2-NR 8 - (a-4), -O-CR 8 2-O- (a-5), -O-CH2-CH2- (a-6), 35 -CH2-N-CH2-CH2- (a-7), o -(CH2)3- (a-8), -(CH2)4- (a-9); ES 2 367 760 T3 cada arilo, Het, arilo que contiene un puente o Het que contiene un puente puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halo, ciano, nitro, 45 hidroxicarbonilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, aminocicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, trihaloalquilo C1-6, (alquil C1-6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, (alquenil C2-6)carbonilo, oxima, alquiloxima C1-6, amidoxima, -CC-CH2O-CH3, -CC-CH2N(CH3)2, -CC-Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, ciano(alquilo C1-6), ciano(alquenilo C2-6), aminocarbonil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquenilo C2-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquinilo C2-6), ­ 8 9 8 9 8 50 PO(Oalquilo C1-6)2, -B(OH)2, -S-CH3, SF5, (alquil C1-6)sulfonilo, -NR R , -(alquil C1-6)NR R , -OR , -(alquil C1­ 6)OR 8 , -CONR 8 R 9 , piperidinil(alquilo C1-6), piperazinil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)piperazinil(alquilo C1-6), morfolinil(alquilo C1-6), piperidinilo, piperazinilo, (alquil C1-6)piperazinilo, morfolinilo, fenilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, imidazolil(alquinilo C2-6), (alquil C1­ 6)imidazolil(alquinilo C2-6), cianopiridinilo, fenil(alquilo C1-6), fenil(alquenilo C2-6), (alquiloxi C1-6)fenilo, 55 trihalo(alquil C1-6)fenilo, metilpirazolilo, halopirimidinilo o dimetilaminopirrolidinilo; 33 R 2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)metilo, flúor, fenilo, cianofenilo o trifluorometilo; R 3 es metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, halo, trifluorometilo, metiloxi o (alquil C1-6)carbonilo; cada R 4 , R 5 y R 6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquiloxi C1-6, ciano, alquilo C1-6, ­ OCH2CH2NR 8 R 9 , -CH2OCH2CH2NR 8 R 9 , -OCH2CH2CH2NR 8 R 9 o (alquiloxi C1-6)(alquiloxi C1-6); cada R 8 y R 9 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2­ 6, carbonilo, (alquil C1-6)sulfonil(alquilo C1-6), (alquiloxi C1-6)alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C1-6, ciano(alquilo C1-6), trihaloalquilo C1-6, fenil(alquilo C1-6), (dialquil C1-6)amino(alquilo C1-6), alquilsulfonilo C1-6, morfolinil(alquilo C1-6), morfolinilcarbonilo, piperazinil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)piperazinil(alquilo C1-6), 10 piperidinil(alquilo C1-6), tiomorfolinil(alquilo C1-6), (cicloalquil C3-6)metilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, halofenilo, oxanil(alquilo C1-6), (alquil C1-6)sulfonil(alquilo C1-6) o (alquil C1-6)carbonilamino(alquilo C1-6); cada R 10 y R 11 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxilo; o R 10 y R 11 se consideran conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo o un radical de fórmula C(=O); una forma de tipo N-óxido de este, una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este. 2. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, donde m es 0 ó 1; R 1 es fenilo o Het; donde Het es piridinilo, pirimidinilo o benzotiazolilo; dos átomos de carbono en Het pueden estar unidos formando un puente 20 con el radical bivalente (a-8); cada fenilo o Het o Het que contiene un puente puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halo, ciano, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, -CC­ CH2O-CH3, hidroxialquinilo C2-6 o -OR 8 ; R 2 es metilo o etilo; R 3 es metilo, etilo o hidroxietilo; cada R 4 , R 5 y R 6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o halo; cada R 8 es hidrógeno o alquilo C1-6; y cada R 10 y R 11 es hidrógeno. 3. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, donde m es 0 y n es 0; X es un enlace directo o CH2; R 1 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo; cuando R 1 es piridinilo, dos átomos de carbono en el piridinilo pueden estar unidos formando un puente con el radical bivalente (a-8); cada fenilo, piridinilo o pirimidinilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre halo, ciano o alquiloxi C1-6; R 2 es metilo; R 3 es metilo o etilo; y cada R 4 , R 5 y R 6 es hidrógeno. 4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, donde R 3 es metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, halo, trifluorometilo, metiloxi o alquil(C1-6)carbonilo. 35 5. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos: ES 2 367 760 T3 una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este. 6. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar como una medicina. 34 7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 7, donde el portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezclan íntimamente. 10 9. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la polimerización de la tubulina. ES 2 367 760 T3 10. Una combinación de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con otro agente contra el cáncer. 11. Un proceso para preparar un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por que se añade un exceso de una base a un intermedio de fórmula (II) en presencia de un intermedio de fórmula (III), donde W es cloro o bromo u otro grupo saliente, en un disolvente adecuado, con las variables según se han definido en la reivindicación 1; o, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros utilizando transformaciones conocidas en la materia y además, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable mediante el tratamiento con una base o, de manera inversa, la sal de adición de ácido se convierte en la base libre mediante el tratamiento con base, o la sal de adición de base se convierte en el ácido libre mediante el tratamiento con ácido; y, si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas o sus formas de tipo N-óxido.