DERIVADOS DE BENCIMIDAZOLONA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR CB2.

Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1- C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1- C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo arilo C6-C10; un grupo arilo C8-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1- C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)aminocarbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4

Antecedentes de la Invención

La presente invención se refiere a derivados de bencimidazolona. Estos compuestos tienen actividad de unión selectiva al receptor canabinoide (CB) 2. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que 5 comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de unión al receptor CB2.

En general, se encuentra utilidad a los ligandos del receptor CB2 para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, dolor visceral, artritis 10 reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome de intestino irritable, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, glaucoma, osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, 15 infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y alveolitis fribosante criptogénica (véase J Pharmacol Exp Ther. Feb 2004; 308(2): 446-53; Proc Natl Acad Sci USA. 2 Sep 2003; 100(18): 10529-33; Br J Pharmacol. Ag 2004; 142(8): 1247-54). Sin embargo, no se conocía como ligando de CB2 ningún compuesto 20 que tuviera una cadena principal de bencimidazolona.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos ligandos de CB2 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse fuertemente al receptor CB2, mostrando al mismo tiempo escasa afinidad por otros receptores. Deberían absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer unas 25 propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirigen contra receptores en el sistema nervioso central, deberían atravesar libremente la barrera hematoencefálica, y cuando se dirigen selectivamente contra receptores en el sistema nervioso periférico no deberían atravesar la barrera hematoencefálica. No deberían ser tóxicos. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácil de formular. 30

Sumario de la Invención

En la presente invención, se ha descubierto ahora que la nueva clase de compuestos de bencimidazolona muestran actividad de unión al receptor CB2 y propiedades favorables como candidatos a fármacos, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de unión a CB2, tales como dolor inflamatorio, dolor 35

nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, dolor visceral, isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión nerviosa, dolor artrítico reumatoide, dolor artrósico, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor dental, fibromialgia, neuritis, ciática, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, tos, 5 broncoconstricción, síndrome de colon irritable (SCI), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis, isquemia cerebrovascular, vómito tal como vómito inducido por la quimioterapia del cáncer, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, ERGE, estreñimiento, diarrea, trastornos gastrointestinales funcionales, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso 10 sistémico, diabetes, glaucoma, osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, EPOC, bronquitis y alveolitis fribosante criptogénica (en lo sucesivo denominadas "enfermedades de CB2"). 15

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; 20

R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-25 C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; 30

R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo 5 arilo C6-C10; un grupo arilo C6-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1-C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi 10 C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un 15 grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una 20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad de unión al receptor CB2.

Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el 25 presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de CB2.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo 30 farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo. 35

Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; 5

B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-10 C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo 15 alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4;

R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, 20 un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo arilo C6-C10; un grupo arilo C8-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1-C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un 25 grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un 30

grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4. 5

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo 10 di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y 15 un grupo alquilo C1-C4;

R2 es un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un 20 grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un 25 grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-amino-carboxilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo 30 alcoxi C1-C4.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, en le que

R1 es un grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2; un grupo 35

hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes 5 seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4;

R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un 10 grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo; y

R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2. 15

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende adicionalmente otro agente farmacológicamente activo. 20

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2 en un sujeto mamífero incluyendo un ser humano.

7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha afección es dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior 25 de la espalda, dolor visceral, isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión nerviosa, dolor artrítico reumatoide, dolor artrósico, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor dental, fibromialgia, neuritis, ciática, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, tos, broncoconstricción, síndrome de colon irritable (SCI), enfermedad 30 inflamatoria del intestino (EII), colitis, isquemia cerebrovascular, vómito tal como vómito inducido por la quimioterapia del cáncer, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, glaucoma, 35

osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis o alveolitis fribosante criptogénica.