COMPUESTOS POTENCIADORES DE LA ACTIVIDAD DE GLICOSIDASAS MUTANTES.

Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes,

con actividad inhibidoras de enzimas glicosidasas y también se refiere a un procedimiento para la activación de {be}-glucosidasa mutante ({be}-glucocerebrosidasa) y {be}-galactosidasa mutante en pacientes que padecen trastornos de almacenamiento lisosómico mediante la administración de dichos compuestos inhibidores competitivos de las enzimas, caracterizados por una especificidad de unión muy alta y una relación favorable entre su concentración para actividad de chaperona farmacológica y su concentración para actividad inhibidora

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200802988.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC)
UNIVERSIDAD DE SEVILLA
INTERNATIONAL UNIVERSITY OF HEALTH AND WELFARE
TOTTORI UNIVERSITY
.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: OHNO, KOUSAKU, SUZUKI, YOSHIYUKI, ORTIZ MELLET,CARMEN, GARCIA FERNANDEZ,JOSE MANUEL, GARCIA MORENO,MA. ISABEL, AGUILAR MONCAYO,MATILDE.

Fecha de Solicitud: 22 de Octubre de 2008.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 13 de Enero de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4355 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • C07D487/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4355 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D498/04 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes.

La presente invención se refiere a unos compuestos con actividad inhibidoras de enzimas glicosidasas y a un procedimiento para la activación de β-glucosidasa muíante (β-glucocerebrosidasa) y β-galactosidasa mutante en pacientes que padecen trastornos de almacenamiento lisosómico mediante la administración de dichos compuestos inhibidores competitivos de las enzimas, caracterizados por una especificidad de unión muy alta y una relación favorable entre su concentración para actividad de chaperona farmacológica y su concentración para actividad inhibidora. La invención también se refiere a estos compuestos, a su procedimiento de obtención y a composiciones terapéuticas que contienen dichos compuestos.

Estado de la técnica anterior

Los trastornos de almacenamiento lisosómico son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal de varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas, conduciendo a una serie de fenotipos que incluyen megalovisceralia, patologías neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura (A. H. Futerman, G. van Meer, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 554-565). Estas enfermedades son el resultado de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el proceso de degradación. Las estrategias terapéuticas actuales incluyen la inhibición de la producción de sustrato usando inhibidores de las enzimas implicadas en su biosíntesis (US2005/0075305). El aumento de la enzima defectiva podría conseguirse clínicamente mediante reemplazamiento enzimático (R. J. Desnick, E. H. Schuchman, Nature Rev. Genet. 2002, 954-966). Para el trastorno de almacenamiento lisosómico más predominante, la enfermedad de Gaucher, esta terapia cuesta entre 100.000 y 750.000 dólares al año, y no es muy eficaz para los casos que muestran implicación del sistema nervioso central. El transplante de médula ósea puede revertir también la enfermedad, pero hasta ahora las estrategias de terapia génica no han tenido éxito.

Algunas de estas mutaciones perniciosas se manifiestan mediante proteínas mutantes que retienen actividad catalítica pero que presentan defectos de plegamiento y experimentan degradación mediada por la maquinaria celular de control de calidad. El uso de compuestos funcionales que pueden servir de molde para un plegado apropiado de proteínas con tendencia a un plegado erróneo está bien documentado. Así, se sabe que algunos inhibidores enzimáticos son capaces de unirse al sitio activo y estabilizar el plegamiento apropiado de la forma catalítica de la enzima. Dichos compuestos pueden actuar como "chaperonas farmacológicas" para estabilizar la proteína mutante en una conformación apropiada para su transporte a los lisosomas, donde permanece estable debido a la alta concentración de sustrato y al entorno de bajo pH.

La enfermedad de Gaucher es el trastorno de almacenamiento lisosómico más predominante, con una incidencia estimada de aproximadamente 1:60.000 en la población general y de 1:100 en la población de judíos asquenazíes (T. D. Butters, Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 412-418). Es el resultado de mutaciones en la β-glucosidasa ácida (β-glucocerebrosidasa), una glucoproteína lisosómica asociada a membrana de 497 restos que tienen como consecuencia la acumulación del correspondiente sustrato (glucosilceramida). Se han identificado más de 200 mutaciones puntuales diferentes en el gen que codifica la β-gluocerebrosidasa (E. Sidransky, Mol. Genet. Metab. 2004, 83, 6-15). Las mutaciones conducen a defectos significativos en el plegamiento de la proteína durante la traducción en el retículo endoplasmático, dando como resultado una reducción del transporte de la enzima al lisosoma.

Otra patología, la deficiencia hereditaria de β-galactosidasa ácida lisosómica (β-galactosidosis), causa dos enfermedades clínicamente distintas en seres humanos, la gangliosidosis GM1 y la enfermedad de Morquio B (Y. Suzuki, J. Inherit. Metab. Dis. 2006, 29, 471-476). Ambas son el resultado de mutaciones en el gen GLB1 que conducen a un plegamiento proteico erróneo (S. Zhang, R. Bagshow, W. Hilson, Y. Oho, A. Hinek, J. T. R. Clarke, A. Hinek, J. W. Callahan, Biochem. J. 2000, 348, 621-632). El modo de herencia es recesivo autosómico. La gangliosidosis GM1 es una enfermedad neurosomática generalizada que aparece principalmente en la primera infancia, y raramente en la niñez o en adultos jóvenes. La enfermedad de Morquio B es una rara enfermedad ósea sin implicación del sistema nervioso central. En pacientes con estos fenotipos clínicos se acumulan glucoconjugados con restos de β-galactosa terminales en los tejidos y orina. El gangliósido GM1 y su derivado asiálico GA1 se acumulan en el cerebro en el caso de la gangliosidosis GM1. Tanto en pacientes con gangliosidosis GM1 como en pacientes que padecen la enfermedad de Morquio B se detectan altas cantidades de oligosacáridos derivados de sulfato de queratano o glucoproteínas en órganos viscerales y orina. Actualmente, sólo está disponible la terapia sintomática para pacientes con β-galactosidosis.

Por otro lado, algunos alcaloides polihidroxilados naturales y sintéticos estructuraímente relacionados con los azúcares (glicomiméticos) que incorporan un nitrógeno endocíclico de tipo amina (hibridación sp3) exhiben una actividad inhibidora significativa frente a glicosidasas. Análogamente, se ha demostrado que los carbociclos estructuralmente relacionados con los azúcares que portan sustituyentes de tipo amina se comportan como inhibidores de glicosidasas (S. Ogawa, M. Kanto, Y. Suzuki, Mini-Rev. Med. Chem. 2007, 7, 679-691). En algunos casos, se ha demostrado que estos compuestos usados a concentraciones subinhibidoras actúan como chaperonas de β-glucocerebrosidasa mutante y β-galactosidasa muíante (US 2006/0100241; W02004/037373). Sin embargo, estos tipos de compuestos se comportan en general como inhibidores de glucosidasa de amplio espectro, inhibiendo simultáneamente varias glicosidasas, lo que representa un inconveniente serio para aplicaciones clínicas. La inhibición simultánea de β y α-glucosidasas es particularmente problemática. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar moléculas estructuralmente relacionadas con los azúcares con una alta relación de actividad chaperona a inhibidora que, al mismo tiempo, exhiban una alta selectividad anomérica por las correspondientes enzimas β-glicosidasas.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos bicíclicos estructuralmente relacionados con los azúcares que incorporan al menos un átomo de nitrógeno endocíclico con un carácter sustancialmente sp2 (a partir de ahora, azazúcar sp2) y se comportan como inhibidores competitivos muy selectivos de las β-glucocerebrosidasa y β-galactosidasa ácida lisosómicas asociadas a la enfermedad de Gaucher y la β-galactosidosis, respectivamente. Estos compuestos potencian la actividad de dichas enzimas cuando se administran a concentraciones menores de las necesarias para inhibir la actividad enzimática intracelular, actuando por lo tanto como chaperonas farmacológicas. El efecto es particularmente significativo en ciertas enzimas mutantes, pero aparece también en células que contienen la enzima normal.

En consecuencia, la presente invención también proporciona un procedimiento para activar β-glucosidasa o β-galactosidasa y un procedimiento para tratar pacientes que padecen enfermedad de Gaucher o β-galactosidosis, mediante la utilización de los compuestos de la invención.

Este procedimiento de la invención además de ser útil en células de mamífero, es también útil en células de otra procedencia, tales como, por ejemplo, células de insecto y células CHO cultivadas, usadas en la producción de enzimas recombinantes para terapia de reemplazamiento enzimático.

De acuerdo con lo anterior, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales:


donde: R es un sustituyente, igual o diferente en cada uno de los casos, y que se selecciona de entre un átomo de H, un grupo hidroxilo (-OH) ó un grupo OR2; donde

R2 se selecciona de...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula general (I), o cualquiera de sus sales,


donde: R es un sustituyente, igual o diferente, y que se selecciona de entre un átomo de H, un grupo hidroxilo (-OH) o un grupo OR2; donde

R2 es un grupo seleccionado de entre acilo, sustituido o no sustituido, alquilo (C1-C18), sustituido o no sustituido, arilo, sustituido o no sustituido, aralquilo, sustituido o no sustituido, amino (NH2), acetamido (NHAc), o un NHR3; donde

R3 es un grupo seleccionado de entre acilo, sustituido o no sustituido, alquilo (C1-C18), sustituido o no sustituido, arilo, sustituido o no sustituido o aralquilo, sustituido o no sustituido.

Y se selecciona de entre un O, NH ó S; y

X es el grupo -NR1. Donde R1 se selecciona del entre un grupo alquilo (C1-C18), sustituido o no sustituido, un grupo arilo (C5-C18), sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo, sustituido o no sustituido.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y es un átomo de oxígeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 donde Y es NH.

4. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y es un átomo de azufre.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmula general (Ia'):


6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmula general (Ib'):


7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R es OH.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 es un grupo alquilo (C3-C9).

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 es un grupo arilo (C5-C7).

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho compuesto es una sal de un clorhidrato.

11. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

a. (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina b. (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-butilimino-2-oxaindolizidina c. (5R,6S,7R,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-2-oxa-3-octilimino-indolizidina. d. (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-tiaindolizidina. e. (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina f. (5R,6R,7S,8R,8aR)-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina g. (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-[2'-N,N-Bis-(2-hexanamidoetil)aminoetil)-imino]-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizi- dina h. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(8-aminooctil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina i. (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(4-Adamantano-1-ilcarboxamidobutil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina. j. (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Azida-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina k. (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Adamantano-1-ilcarboxamido-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina. l. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina. m. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina. n. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina. o. (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina. p. (5R,6R,7S,8S,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-oxaindolizidina. q. (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-oxaindolizidina. r. (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-S-fenilimino-2-tiaindolizidina. s. (5R,6R,7S,8S,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina. t. (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina. u. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-3-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina. v. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina; o w. Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina.

12. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula general (I) que comprende:

a. introducir un grupo amino en la posición C-5 del correspondiente azúcar en forma de furanosa; b. cerrar un anillo de cinco miembros entre las posiciones C-5 y C-6 mediante un segmento de tipo pseudoamida del compuesto obtenido en el paso (a); y c. transposición del anillo de furano a un ciclo de piperidina fusionado con el anillo de pseudoamida cíclico de cinco miembros obtenido en el paso (b).

13. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica.

14. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con β-glucosidasa y/o β-galactosidasa mutadas humanas.

15. Uso del compuesto según la reivindicación 14, donde las enfermedades son enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM1 o enfermedad de Morquio B.

16. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula general (I).

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, que además comprende otro componente activo y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, donde el vehículo es una ciclodextrina o cualquiera de sus derivados.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, donde el vehículo es β-ciclodextrina.

20. Procedimiento in vitro para potenciar la actividad de una enzima glicosidasa, que comprende poner en contacto la proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I).


 

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