Compuesto de la fórmula (I): donde:R1 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es alquilo C1-3; R4 es -C(O)R5, -S(O)2R6, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, -NH2, o piridinilo, donde el alquilo C1-3 es opcionalmente sustituido con hidroxi; R6 es alquilo C1-3, -NH2, o imidazolilo, donde el imidazolilo es opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; R7 es -NR9S(O)2alquilo C1-3, -NR10C(O)R11, o R8 es -S(O)2alquilo C1-3 o C(O)R12; R9, R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo C1-3 y R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o tetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo

Compuestos de benzoimidazolona-carboxamida como agonista del receptor 5-HT₄.

Antecedentes de la invención

La invención se dirige a compuestos de benzoimidazolona-carboxamida que sirven como agonistas del receptor 5-HT₄. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas comprendiendo tales compuestos y encuentra utilidad en métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir condiciones médicas mediadas por la actividad del receptor 5-HT₄. También se proporcionan los procesos e intermediarios útiles para preparar tales compuestos.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor ampliamente distribuido por todo el cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en los sistemas periféricos. Al menos siete subtipos de receptores de serotonina han sido identificados y la interacción de la serotonina con estos receptores diferentes está vinculada a una amplia variedad de funciones fisiológicas. Existe, por lo tanto, un interés sustancial en el desarrollo de agentes terapéuticos que se dirijan a los subtipos específicos de los receptores 5-HT.

En particular la caracterización de los receptores 5-HT₄ y la identificación de los agentes farmacéuticos que interactúan con ellos ha sido el foco de importantes actividades recientes. (Véase, por ejemplo, la revisión realizada por Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344). Los agonistas del receptor 5-HT₄ son útiles para el tratamiento de los trastornos de la motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Estos trastornos incluyen el síndrome de intestino irritable (SII), el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el retraso en el vaciamiento gástrico, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la gastroparesia, el íleo postoperatorio, la pseudoobstrucción intestinal y el tránsito retardado inducido por medicamentos. Además, se ha sugerido que algunos compuestos agonistas del receptor 5-HT₄ pueden utilizarse en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso, incluyendo los trastornos cognitivos, trastornos de conducta, trastornos del estado de ánimo y los trastornos del control de la función autonómica.

A pesar de la amplia utilidad de los agentes farmacéuticos que modulan la actividad del receptor 5-HT₄, en la actualidad se utilizan pocos compuestos de agonistas del receptor 5-HT₄. La patente EP 908 459 A describe una serie de indazol- y 2-oxobenzamidazol-3-carboxamidas que son antagonistas del receptor 5-HT₄ de la serotonina.

Por consiguiente, hay una demanda de nuevos agonistas del receptor 5-HT₄ que logren los efectos deseados con efectos secundarios mínimos. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, una selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración de la acción mejoradas.

Sumario de la invención

La invención provee nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor 5-HT₄. Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de la invención son agonistas del receptor 5-HT₄ potentes y selectivos. Además, se ha descubierto que los compuestos de la invención presentan propiedades farmacocinéticas favorables que son predictivas de una buena biodisponibilidad en la administración oral.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

donde:

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-3;

R² es hidrógeno o alquilo C_1-3;

R³ es alquilo C_1-3;

R⁴ es -C(O)R⁵, -S(O)2R⁶,

o R³ y R⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman

R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-3, -NH₂, o piridinilo, donde el alquilo C_1-3 es opcionalmente sustituido con hidroxi;

R⁶ es alquilo C_1-3, -NH₂, o imidazolilo, donde el imidazolilo es opcionalmente sustituido con alquilo C_1-3;

R⁷ es -NR⁹S(O)₂3alquilo C_1-3, -NR¹⁰C(O)R¹¹, o

R⁸ es -S(O)₂alquiloC_1-3 o -C(O)R¹²;

R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son cada uno independientemente alquilo C_1-3 y

R¹² es hidrógeno, alquilo C_1-3 o tetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los mismos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención encuentra utilidad en un método para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor 5-HT₄, por ejemplo, un trastorno de la motilidad reducida del tracto gastrointestinal, el método comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

Además, la invención encuentra utilidad en un método para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor 5-HT₄ en un mamífero, el método comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación, es decir, para estudiar sistemas biológicos o muestras, o para el estudio de la actividad de otros compuestos químicos. En consecuencia, en otro de los aspectos de su método, la invención proporciona un método para usar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo, como herramienta de investigación para el estudio de un sistema biológico o muestra in vitro o para descubrir nuevos agonistas del receptor 5-HT₄, el método comprendiendo poner en contacto un sistema biológico o muestra in vitro con un compuesto de la invención y la determinación de los efectos causados por el compuesto en el sistema biológico o muestra.

En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procesos de síntesis y productos intermedios descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para su uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de una fórmula o medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad del receptor 5-HT₄, por ejemplo, un trastorno de la motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.

Descripción breve de los dibujos

La figura muestra un polvo de difracción de rayos X (PXRD) patrón de una sal de hidrocloruro cristalina de {(1S,3R,SR)-8-[(R)-3-(acetilinetilamino)-2-hidroxipropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico de la invención.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona nuevos agonistas del receptor 5-HT₄ de benzoimidazolona-carboxamida de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos o estereoisómeros de la misma. Los sustituyentes y valores siguientes están destinados a proporcionar ejemplos representativos de los diversos aspectos de esta invención. Estos valores representativos pretenden definir mejor tales aspectos y no pretenden excluir otros valores o limitar el alcance de la invención.

En los aspectos específicos de la invención, R¹ es etilo, propilo o isopropilo, o R¹ es etilo o isopropilo.

1. Compuesto de la fórmula (I):

donde:

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-3;

R² es hidrógeno o alquilo C_1-3;

R³ es alquilo C_1-3;

R⁴ es -C(O)R5, -S(O)2R6,

o R³ y R⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman

R⁵ es hidrógeno, alquilo C_1-3, -NH₂, o piridinilo, donde el alquilo C_1-3 es opcionalmente sustituido con hidroxi;

R⁶ es alquilo C_1-3, -NH₂, o imidazolilo, donde el imidazolilo es opcionalmente sustituido con alquilo C_1-3;

R⁷ es -NR⁹S(O)₂alquilo C_1-3, -NR¹⁰C(O)R¹¹, o

R⁸ es -S(O)₂alquilo C_1-3 o C(O)R¹²;

R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son cada uno independientemente alquilo C_1-3 y

R¹² es hidrógeno, alquilo C_1-3 o tetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.

2. Compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es etilo o isopropilo y R² es hidrógeno.

3. Compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R³ es metilo.

4. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R⁴ es -C(O)R⁵.

5. Compuesto de la reivindicación 4, donde R⁵ es hidrógeno o alquilo C_1-3.

6. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R⁴ es -S(O)2R⁶.

7. Compuesto de la reivindicación 6, donde R⁶ es metilo o 1-metilimidazol-4-ilo.

8. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R⁴ es

9. Compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R³ y R⁴ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman

10. Compuesto de la reivindicación 9, donde R⁸ es -S(O)₂CH3, -C(O)CH₃, o -C(O)-tetrahidrofuran-2-ilo.

11. Compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de:

{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{2-hidroxi-3-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{3-[(1,1-dioxotetrahidro-1.6-tiofen-3-il)metilamino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-((S)-2-hidroxi-3-[4((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{(S)-2-hidroxi-3-[4((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{(R)-2-hidroxi-3-[metil-1H-imidazol-4-sulfonil}amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(1-metilureido)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

((1S,3R,5R)-8-{2-hidroxi-3-[metil-1H-imidazol-4-sulfonil}amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico;

{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(1-metilureido)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico; y

{(1S,3R,5R)-8-[3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico.

12. Compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es {(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida del ácido 3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-carboxílico.

13. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.

15. Compuesto según la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento de una condición médica en un mamífero asociada con la actividad del receptor 5-HT₄.

16. Compuesto según la reivindicación 15, donde la condición es un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal.

17. Compuesto según la reivindicación 15, donde la condición médica se selecciona entre el síndrome del intestino irritable, estreñimiento crónico, dispepsia funcional, retraso en el vaciamiento gástrico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio, pseudoobstrucción intestinal y tránsito retardado inducido por fármacos.

18. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en un mamífero asociada con la actividad del receptor 5-HT₄.

19. Proceso para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, el proceso comprendiendo:

    con un compuesto de la fórmula (IV):

(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V):

    con un compuesto de la fórmula (VI):

(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII):

    con un compuesto de la fórmula (IX):

(IX)L¹-R⁴

    donde L¹ es un grupo saliente y R⁴ es como se define en esta memoria; (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con O=C=NP¹, donde P¹ es un grupo protector de amino, y luego quitar los grupos protectores de amino Ps¹; (e) cuando R² es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII):

    o (f) cuando R2 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII'):

    donde L² es un grupo saliente.

20. Compuesto de la fórmula (VIII):

donde

R¹ es hidrógeno o alquilo C_1-3;

R² es hidrógeno o alquilo C_1-3 y

R³ es alquilo C_1-3

o una sal o un estereoisómero o un derivado protegido del mismo.

21. Método de estudio de un sistema biológico o muestra in vitro que comprende un receptor 5-HT₄, el método comprendiendo:

(a) poner en contacto el sistema biológico o la muestra in vitro con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y (b) determinar el efecto causado por el compuesto en el sistema biológico o muestra.