BIOMARCADORES PARA PRESELECCIÓN DE PACIENTES PARA TERAPIA DE ANTI-IGF-1R.

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un tumor en un paciente mamífero con cáncer,

en la que la composición comprende un agente inhibidor de IGF1 R y en el que el tratamiento comprende (a) seleccionar un paciente mamífero que presenta un tumor que expresa uno o más de los siguientes: (i) fosforilación del sustrato-1 del receptor de la insulina (IRS-1) en tirosina 896; (ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o (iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; y (b) administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de IGF1 R; en el que el agente inhibidor es: (i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al anticuerpo del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10; (ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 2, 4, 6, 8, 19-28, 35-38, 43, 45 o 73- 98; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 10, 12-18, 29-34, 39, 40, 41, 42, 44 o 58-72; o un anticuerpo de cadena simple aislado que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en nº ID SEC: 46-51; o (iii) 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SECº: 99); 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 100) o 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 101)

La presente solicitud reivindica las ventajas de la solicitud de patente provisional de EEUU nº 60/633.156; presentada el 3 de Diciembre de 2004.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la selección de pacientes para terapia anti-cáncer. 5

Antecedentes de la invención

Los factores de crecimiento del tipo insulina, también conocidos como somatomedinas, incluyen el factor de crecimiento de tipo insulina I (IGF-1) y factor de crecimiento de tipo insulina II (IGF-II) (Klapper, y col., (1983) Endocrinol. 1 12:2215 y Rinderknecht, y col., (1978) Febs.Lett. 89:283). Estos factores de crecimiento ejercen actividad mitogénica en diversos tipos de células, incluyendo células tumorales (Macaulay, (1992) Br. J. Cancer 10 65:31 1), mediante unión a un receptor común denominado el receptor del factor de crecimiento del tipo insulina I (IGF1 R) (Sepp-Lorenzino, (1998) Breast Cancer Research and Treatment 47:235). La interacción de IGF con IGF1R activa el receptor mediante desencadenamiento de la autofosforilación del receptor en residuos de tirosina (Butler, y col., (1998) Comparative Biochemistry and Physiology 121 :19). Una vez activado, el IGF1 R, a su vez, fosforila dianas intracelulares para activar rutas de señalización celular. Esta activación del receptor es crítica para la 15 estimulación del crecimiento y supervivencia de células tumorales. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de IGF1R representa un procedimiento potencialmente valioso para tratar o prevenir el crecimiento de cánceres humanos y otras enfermedades proliferativas.

Diversas líneas de evidencia indican que IGF-I, IGF-II y su receptor IGF1R son mediadores importantes del fenotipo maligno. Se ha encontrado que los niveles en plasma de IGF-1 son la predicción más firme del riesgo de 20 cáncer de próstata (Chan, y col., (1998) Science 279:563) y estudios epidemiológicos similares relacionan estrechamente niveles en plasma de IGF-I con riesgo de cáncer de mama, colon y pulmón.

La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina I se ha demostrado en diversas líneas de células de cáncer y tejidos de tumor. El IGF1R se sobreexpresa en el 40% de todas las líneas celulares de cáncer de mama (Pandini, y col., (1999) Cancer Res. 5:1935) y en el 15% de las líneas de células de pulmón. En el 25 tejido de tumor de cáncer de mama se sobreexpresa IGF1R de 6 a 14 veces e IGF1R muestra de 2-4 veces más actividad de quinasa en comparación con el tejido normal (Webster, y col., (1996) Cancer Res. 56:2781 y Pekonen, y col., (1998) Cancer Res. 48:1343).

El noventa por ciento de las biopsias de tejido de cáncer colorrectal mostró niveles de IGF1R elevados en los que la extensión de la expresión de IGF1R se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. El análisis de 30 cultivos de células de cáncer de cuello uterino primario y líneas celulares de cáncer de cuello uterino reveló sobreexpresión de 3 y 5 veces de IGF1R, respectivamente, en comparación con células ectocervicales normales (Steller, y col., (1996) Cancer Res. 56:1762). La expresión de IGF1R en células de sarcoma sinovial también se correlaciona con un fenotipo agresivo (es decir, metástasis y alta tasa de proliferación; Xie, y col., (1999) Cancer Res. 59:3588). 35

En la actualidad hay varias terapias anti-cáncer conocidas que se dirigen a IGF1R. Por ejemplo, los anticuerpos anti-IGF1R son propiedad de Schering Corp (véase el documento WO 2003/100008); Pfizer (véase el documento WO 2002/53596 o WO 2004/71529); Pierre Fabre medicament (véase el documento WO 2003/59951), Pharmacia Corp. (véase el documento WO 2004/83248), Immunogen, Inc. (véase el documento WO 2003/106621), Hoffman La Roche (véase el documento WO 2004/87756) e lmclone Systems Inc. (IMC- A12; véase Burtrum y col. 40 Cancer Research 63:8912-8921(2003)). Adicionalmente, Novartis es propietaria de un inhibidor de IGFR de molécula pequeña, NVP-ADW-742 (véase el documento WO 2002/92599) como también Biotech Research Ventures PTE Ltd (véase el documento WO 2003/39538). Antisense Therapeutics Ltd. también es propietaria de una terapia antisentido que inhibe la expresión de IGF1R, ATL-1101.

Agentes que reducen la función y/o expresión de IGF1R son efectivos en el tratamiento de algunos 45 pacientes de cáncer. Sin embargo se espera que una parte de los pacientes con cáncer no puedan responder a tales tratamientos. Por lo tanto, persiste una necesidad en la técnica de un procedimiento para identificar poblaciones de cáncer específico y/o pacientes de cáncer específico que lo más probablemente respondan a una o más terapias anti-cáncer que se dirigen a IGF1R.

Sumario de la invención 50

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratamiento de un tumor en un paciente mamífero con cáncer, en la que la composición comprende un agente inhibidor de IGF1 R y en el que el tratamiento comprende

(a) seleccionar un paciente mamífero que presenta un tumor que expresa uno o más de los siguientes:

(i) fosforilación del sustrato-1 del receptor de la insulina (IRS-1) en tirosina 896;

(ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o

(iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; y

(b) administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de IGF1 R; en el que el agente inhibidor es: 5

(i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10;

(ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma 10 específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 2, 4, 6, 8, 19-28, 35-38, 43, 45 o 73-98; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 10, 12-18, 29-34, 39, 40, 41, 42, 44 o 58-72; o un anticuerpo de cadena simple aislado que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende una secuencia 15 de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en nº ID SEC: 46-51; o

(iii)

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 99); 20

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 100) o

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 101).

El cáncer se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de huesos, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon,

cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer del endometrio, mieloma múltiple, cáncer de mama del receptor de estrógeno positivo, cáncer de mama del receptor de estrógeno negativo, cáncer de cuello uterino, sarcoma sinovial, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma y tumores de secreción de péptidos intestinales vasoactivos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos in vitro para la selección de una terapia para un paciente mamífero con un tumor, que comprende:

(a) determinación de si el tumor del paciente expresa uno o más de los siguientes:

(i) fosforilación de IRS-1 en tirosina 896;

(ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o 5

(iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; y

(b) selección de un agente inhibidor de IGF1 R como la terapia, si se determina que el tumor del paciente expresa uno o más de (i)-(iii); en el que el agente inhibidor es:

(i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera 10 que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10;

(ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un tumor en un paciente mamífero con cáncer, en la que la composición comprende un agente inhibidor de IGF1 R y en el que el tratamiento comprende

(a) seleccionar un paciente mamífero que presenta un tumor que expresa uno o más de los siguientes:

(i) fosforilación del sustrato-1 del receptor de la insulina (IRS-1) en tirosina 896;

(ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o 5

(iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; y

(b) administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de IGF1 R; en el que el agente inhibidor es:

(i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al anticuerpo del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera 10 que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10;

(ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 2, 4, 6, 8, 19-28, 35-38, 43, 45 o 73-15 98; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 10, 12-18, 29-34, 39, 40, 41, 42, 44 o 58-72; o un anticuerpo de cadena simple aislado que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en nº ID SEC: 46-51; o

(iii) 20

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SECº: 99);

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 100) o

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 101).

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer 5 de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de huesos, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer del endometrio, mieloma múltiple, cáncer de mama del receptor de estrógeno positivo, cáncer de mama del receptor de estrógeno negativo, cáncer de cuello uterino, sarcoma sinovial, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma y tumores de secreción de péptidos intestinales vasoactivos. 10

3. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente inhibidor es:

un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGR1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 38; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la 15 secuencia de aminoácidos nº ID SEC: 40.

4. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 38; y una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 40. 20

5. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente inhibidor es un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno que se une de forma específica a IGF1 R humano comprende tres CUR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en el nº ID SEC: 8 y tres COR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos presenada en nº ID SEC: 10. 25

6. La composición de la reivindicación 4, en la que el paciente es humano.

7. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el anticuerpo o fragmento comprende una región variables de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que el cáncer es cáncer de huesos. 30

9. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el anticuerpo o fragmento es un anticuerpo.

10. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

11. La composición para su uso en el tratamiento de un tumor de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el 35 anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

12. Un procedimiento in vitro para la selección de una terapia para un paciente mamífero con un tumor, que comprende:

(a) determinación de si el tumor del paciente expresa uno o más de los siguientes:

(i) fosforilación de IRS-1 en tirosina 896;

(ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o 5

(iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; y

(b) selección de un agente inhibidor de IGF1 R como la terapia, si se determina que el tumor del paciente expresa uno o más de (i)-(iii); en el que el agente inhibidor es:

(i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera 10 que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10;

(ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 2, 4, 6, 8, 19-28, 35-38, 43, 45 o 73-15 98; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 10, 12-18, 29-34, 39, 40, 41, 42, 44 o 58-72; o un anticuerpo de cadena simple aislado que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupos que consiste en nº ID SEC: 46-51; o

(iii) 20

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 99);

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 100) o

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 101).

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el agente inhibidor es un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en el nº ID SEC: 38; y 5 tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 40.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el anticuerpo aislado o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 38, y una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende la secuencia de 10 aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 40.

15. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el agente inhibidor es un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano y que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en el nº ID SEC: 8 y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en nº 15 ID SEC: 10.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el anticuerpo o fragmento comprende una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y una región de variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10.

17. El procedimiento de la reivindicación 14 en el que el paciente es humano. 20

18. La composición de la reivindicación 4, en la que el cáncer es cáncer de colon o cáncer de pulmón de células no pequeñas.

19. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el cáncer es cáncer de colon o cáncer de pulmón de células no pequeñas.

20. Un procedimiento in vitro para la identificación de un paciente mamífero cuyo tumor es susceptible de 25 responder a un agente inhibidor de IGF1 R que comprende la determinación de si el paciente presenta un tumor que expresa uno o más de los siguientes:

(i) fosforilación de IRS-1 en tirosina 896;

(ii) fosforilación de IRS-1 en tirosina 612; o

(iii) fosforilación de IRS-1 en cualquier tirosina; en la que el paciente se identifica si se determina 30 que el tumor expresa cualquiera de (i) a (iii);

en la que el agente inhibidor es:

(i) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al anticuerpo del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y tres CDR de una 35 región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10;

(ii) un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 2, 4, 6, 8, 19-28, 35-38, 43, 45 o 73-98; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que 40 comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 10, 12-18, 29-34, 39, 40, 41, 42, 44 o 58-72; o un anticuerpo de cadena simple aislado que se une de forma específica a IGF1 R humano que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en nº ID SEC: 46-51; o

(iii) 45

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC 99);

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 100) o

5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (nº ID SEC: 101). 5

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que el agente inhibidor es un anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica al IGF1 R humano que comprende tres CDR de una inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 38; y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de nº ID SEC: 40.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno 10 del mismo comprende una cadena ligera de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en el nº ID SEC: 38, y una cadena pesada de inmunoglobulina que comprende la secuencia de aminoácidos descrita en la nº ID SEC: 40.

23. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que el agente inhibidor es anticuerpo aislado o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une de forma específica a IGF1 R humano y que comprende tres CDR de una 15 inmunoglobulina de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en nº ID SEC: 8 y tres CDR de una inmunoglobulina de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos presentada en la nº ID SEC: 10.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el anticuerpo o fragmento comprende una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos 20-128 de nº ID SEC: 8 y una región variable de cadena pesada que 20 comprende aminoácidos 20-137 de nº ID SEC: 10.

25. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que el paciente es humano.