ADMINISTRACIÓN INTRANASAL DE PÉPTIDOS REGULADORES DE GLUCOSA.

Formulación farmacéutica para liberación intranasal, que comprende:

un péptido regulador de glucosa seleccionado entre un péptido de amilina, pramlintida, un péptido GLP-1 o una extendina; agua; una ciclodextrina; y un fosfolípido

Descripción [0001] Los péptidos reguladores de glucosa son una clase de péptidos que han mostrado que tienen potencial terapéutico en el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), la diabetes gestacional o la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), el tratamiento de la obesidad y el tratamiento de la dislipidemia. Véase la Patente de Estados Unidos 6.506.724, Publicación de la Solicitud de Patentes de Estados Unidos No. 20030036504A1, Patente Europea No. EP1083924B1, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/30231A y Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/73331A2. Estos péptidos incluyen un péptido de tipo glucagón, GLP, por ejemplo GLP-1, las exendinas, especialmente exendina-4, también conocida como exenatida, y péptidos de amilina y análogos de amilina, tales como pramlintida. Sin embargo, hasta la fecha estos péptidos únicamente se han administrado a los seres humanos mediante inyección. [0002] De este modo, existe la necesidad de desarrollar modos de administración de estos péptidos distintos de la inyección. Breve descripción de los dibujos [0003]

Figura 1. TER antes y después de 1 hora de incubación para la formulación #1 de fluoresceína-exenatida (formulación con excipientes transmucosales) y #2 (formulación salina) en comparación con control PBS y control Triton-X. La figura 2 muestra los datos de MMT para la formulación #1 de fluoresceínaexenatida (formulación con excipientes transmucosales) y #2 (formulación salina) en comparación con control PBS y control Triton-X. La figura 3 muestra los datos de LDH para la formulación #1 de fluoresceínaexenatida (formulación con excipientes transmucosales) y #2 (formulación salina) en comparación con control PBS y control Triton-X. La figura 4 muestra los datos de permeación para la formulación #1 de fluoresceína-exenatida (formulación con excipientes transmucosales) y #2 (formulación salina).

Descripción de la Invención [0004] La presente invención cumple con las necesidades anteriores y satisface los objetivos y las ventajas adicionales proporcionando una composición tal como se expone en las reivindicaciones, junto con un uso terapéutico correspondiente tal como se expone en las reivindicaciones. En ciertos aspectos de la invención, el péptido regulador de glucosa se administra en formulaciones a la mucosa intranasal de tal manera que por lo menos aproximadamente un 10%, preferiblemente 15%, más preferiblemente 20% o más del péptido regulador de glucosa contenido en la dosis se libera a la circulación sistémica o, en otras palabras, está biodisponible. La biodisponibilidad del GRP es la fracción de la dosis que llega al sistema sistémico, donde si el medicamento se administra por vía intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%. Preferiblemente, el péptido regulador de glucosa es una sal farmacéuticamente aceptable de exendina-4, de pramlintida o de GLP-1 y el mamífero es un humano. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácido inorgánico, sales de amina orgánica, sales de ácido orgánico, sales de metales alcalinotérreos y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos adecuados de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero sin limitación, haluro, glucosamina, alquil glucosamina, sulfato, clorhidrato, carbonato, bromhidrato, N',N-dibenciletilen-diamina, trietanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina; fosfato, sulfato, sulfonato, benzoato, acetato, salicilato, lactato, tartrato, citrato, mesilato, gluconato, tosilato, maleato, fumarato, estearato y mezclas de los mismos. [0005] En otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación de péptido regulador de glucosa intranasal con excipientes transmucosales que da lugar a una permeación del péptido regulador de glucosa en un ensayo de permeación de tejido in vitro por lo menos 10 veces mayor, preferiblemente por lo menos 50 veces, más preferiblemente 100 veces, que la permeación del péptido regulador de glucosa cuando esté presente en una formulación salina que consiste en agua, el péptido regulador de glucosa, cloruro de sodio y un tampón, donde ambas formulaciones tienen pHs y osmolaridades idénticos, y donde ambas formulaciones se analizan bajo las mismas condiciones de ensayo de permeación de tejido in vitro. Un ejemplo de un ensayo de permeación de tejido in vitro apropiado es el “Aumento de la permeabilidad de exenatida marcada con fluoresceína a través de una barrera celular utilizando potenciadores de la permeación” descrito en el Ejemplo 12. [0006] La presente invención también se refiere a una formulación intranasal de un péptido regulador de glucosa que substancialmente está libre de proteínas o polipéptidos que estabilizan la formulación. En particular, la formulación preferida está libre de proteínas, tales como albúmina, y proteínas derivadas de colágeno, tales como gelatina. [0007] En otros aspectos de la presente invención, una formulación de péptido regulador de glucosa está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua y un agente solubilizante que tiene un pH de 2-8. En una realización preferida, el agente solubilizante es una ciclodextrina. [0008] En otra realización de la presente invención, una formulación de péptido regulador de glucosa transmucosal está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua, un agente solubilizante, preferiblemente una ciclodextrina, y, por lo menos, un poliol, preferiblemente 2 polioles. En realizaciones alternativas, la formulación puede contener uno o todos de los siguientes componentes: un agente quelante, un agente activo en superficie y un agente tamponador. [0009] En otra realización de la presente invención, la formulación está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua, un agente quelante y un agente soluble. [0010] En otra realización de la presente invención, la formulación está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua y un agente quelante que tiene un pH de 2-8. [0011] En otra realización de la presente invención, la formulación está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua, un agente quelante y, por lo menos, un poliol, tal como manitol, lactosa o sorbitol, y preferiblemente 2 polioles. Las realizaciones adicionales pueden incluir, pero sin limitación, un agente activo en superficie, un agente solubilizante y un agente tamponador. [0012] En otra realización de la presente invención, la formulación está comprendida de un péptido regulador de glucosa, agua, y, por lo menos 2 polioles, tales como lactosa y sorbitol. Entre los agentes adicionales que se pueden añadir a la formulación se incluyen, pero sin limitación, un agente solubilizante, un agente quelante, uno o más agentes tamponadores y un agente activo en superficie. [0013] El aumento de la administración o liberación intranasal de un agonista de péptido regulador de glucosa de acuerdo con los métodos y las composiciones de la invención permite el uso farmacéutico eficaz de estos agentes para tratar una serie de enfermedades, tales como la diabetes y la obesidad en sujetos mamíferos. [0014] La presente invención cubre esta necesidad proporcionando una formulación líquida o deshidratada de péptido regulador de glucosa, donde la formulación está sustancialmente libre de un estabilizante que es un polipéptido o una proteína. La formulación líquida de péptido regulador de glucosa (GRP) está comprendida de agua, GRP y, por lo menos, uno de los siguientes aditivos seleccionados del grupo que consiste en polioles, agentes activos en superficie, agentes solubilizantes y agentes quelantes. El pH de la formación es preferiblemente de 2 hasta aproximadamente 8,0, preferiblemente de 4,0 hasta 6,0, más preferiblemente aproximadamente 4,5 ± 0,5. [0015] Otra realización de la presente invención es una formulación acuosa reguladora de glucosa de la presente invención comprendida de agua, un péptido regulador de glucosa, un poliol y un agente activo en superficie, donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8, y la formulación está sustancialmente libre de un estabilizante que es una proteína o un polipéptido. [0016] Otra realización de la presente invención es una formulación acuosa de péptido regulador de glucosa que está comprendida de agua, péptido regulador de glucosa, un poliol y un agente solubilizante, donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 2,0 hasta aproximadamente 8, y la formulación está sustancialmente libre de un estabilizante que es una proteína o un polipéptido. [0017] Otra realización de la presente invención es una formulación acuosa de péptido regulador de glucosa que está comprendida de agua, péptido...

1. Formulación farmacéutica para liberación intranasal, que comprende: un péptido regulador de glucosa seleccionado entre un péptido de amilina,

pramlintida, un péptido GLP-1 o una extendina; agua; una ciclodextrina; y un fosfolípido.

2. Formulación según la reivindicación 1, en la que dicha ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil-β-ciclodextrano, sulfobutiléter-βciclodextrano, y metil-β-ciclodextrina.

3. Formulación según la reivindicación 2, en la que dicha ciclodextrina es metil-β-ciclodextrina.

4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la formulación comprende además un agente quelante; preferiblemente en la que dicho agente quelante es ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) o ácido etilenglicol tetraacético (EGTA).

5. Formulación según la reivindicación 1, en la que el péptido regulador de glucosa se selecciona entre un péptido de amilina de SEC ID NO: 6-47, pramlintida, péptido-1 de tipo glucagón (GLP) o exendina-4.

6. Formulación según la reivindicación 1, en la que el fosfolípido es L-αdidecanoil fosfatidilcolina (DDPC).

7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la formulación tiene un pH de 3 a 6.

8. Formulación según la reivindicación 1, que comprende además un hidrogel.

9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la formulación está libre de un estabilizante que es un polipéptido o una proteína.

10. Formulación según la reivindicación 1, en la que el péptido regulador de glucosa es exendina-4.

11. Formulación según la reivindicación 1, en la que dicha formulación contiene:

12. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes mellitus, supresión del apetito, inducción de Reactivo mg/mL % Clorobutanol, anhidro 5,0 0,50 metil-β-ciclodextrina 45 4,5 L-α-didecanoil fosfatidilcolina 1 0,1 Edetato disódico 1 0,1 Citrato sódico, dihidrato 1,62 0,162 Ácido cítrico, anhidro 0,86 0,086 α-lactosa monohidrato 9 0,9 Sorbitol 18,2 1,82 Exendina-4 1 0,1 Agua purificada Adición hasta un 100% de volumen Formulación pH 4,5 ± 0,5 Osmolaridad ∼250 Reactivo mg/mL % Clorobutanol, anhidro 5,0 0,50 metil-β-ciclodextrina 45 4,5 L-α-didecanoil fosfatidilcolina 1 0,1 Edetato disódico 1 0,1 Citrato sódico, dihidrato 1,62 0,162 Ácido cítrico, anhidro 0,86 0,086 α-lactosa monohidrato 9 0,9 Sorbitol 18,2 1,82 Exendina-4 15 0,1 Agua purificada Adición hasta un 100% de volumen Formulación pH 5 ± 0,25

5 la pérdida de peso, disminución de la ingesta de alimentos, hiperglicemia, y dislipidemia.

13. Utilización de la formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en obesidad, diabetes mellitus,

10 supresión del apetito, inducción de la pérdida de peso, disminución de la ingesta de alimentos, hiperglicemia, y dislipidemia.