MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO.

Métodos y composiciones para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. Campo de la invención La presente invención se refiere a la endocrinología y a la farmacología. Más particularmente, se refiere a composiciones para utilizar en el tratamiento de personas que padecen poliquistosis ovárica (PCOS). Antecedentes de la invención La poliquistosis ovárica (PCOS), conocida asimismo como enfermedad poliquística ovárica o síndrome de Stein- Leventhal, afecta entre un 6 y un 10% estimado de las mujeres en los Estados Unidos. La PCOS se caracteriza por la anovulación (períodos menstruales irregulares o ausentes) e hiperandrogenismo (testosterona sérica y androstenediona). Otros síntomas causales y clínicos de esta enfermedad pueden comprender alteraciones en la metrorragia, hipertrofia de los ovarios multifoliculares, esterilidad, obesidad, resistencia insulínica, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus de tipo 2, un exceso de crecimiento del vello facial, pérdida de cabello y acné. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia resultan muy frecuentes en las pacientes con PCOS y se considera que son causantes de la fisiopatología de esta enfermedad (Udoff, L., y otros. , Curr. Opin. Obstret. Cynecol. 7:340- 343 (1995); Barbieri, R.L., Am. J. Obstet. Gynecol. 183:1412-8 (2000); Kim, L.H. y otros., Fertility and Sterility 73; 1097-1098 (2000); Iuorno, M.J. y otros., Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 28:153-164 (2001); Zacur, H.Z., Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 28:21-33 (2001)). Los estudios recientes indican que el hiperandrogenismo asociado a la PCOS lo provoca un aumento de la producción ovárica de andrógenos (por ejemplo, la testosterona y la androstenediona) y una disminución en la concentración sérica de la globulina de unión con los andrógenos, debido a la hiperinsulinemia. Se ha demostrado que la insulina estimula directamente la producción de andrógenos por parte del ovario, al menos en parte por el aumento de la actividad de la P450c17, un enzima implicado en la producción de testosterona en las células teca del ovario (Iuorno, MJ y otros., Supra). En el nivel del eje hipofisario, el hiperandrogenismo inhibe la folitropina (FSH), altera la liberación de la gonadoliberina (GnRH) y aumenta la liberación de la lutropina (LH). Dichas alteraciones, junto con los efectos locales de los andrógenos en los ovarios, provocan la involución folicular, la anovulación y esterilidad. Del mismo modo, se producen la oligomenorrea y la amenorrea y se intercalan con hemorragias vaginales abundantes. La hiperinsulinemia puede provocar asimismo hipertensión arterial y aumentar la formación de coágulos y se ha implicado en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, ictus y diabetes de tipo 2 (Iuorno, MJ y otros, supra;. Zacur, HA, supra). Habitualmente, el tratamiento de la PCOS se orientaba principalmente a corregir los síntomas subyacentes. Por ejemplo, el hirsutismo y las irregularidades menstruales se trataron con medicamentos antiandrogénicos, entre ellos los anticonceptivos orales, espironolactona, flutamida o finasterida. Los tratamientos contra la esterilidad han comprendido dietas de adelgazamiento, medicamentos para la ovulación (por ejemplo, el clomifeno, Follistim y Gonal-F), la denominada cirugía de "perforación ovárica" y la fecundación in vitro. Los tratamientos más recientes para la PCOS están orientados a reducir los niveles de insulina. Se ha demostrado que sustancias sensibilizantes a la insulina tales como la metformina, D-Chiro-inositol, diazóxido e inhibidores de la PPAR- (por ejemplo, la troglitazona (Rezulin), rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos)) restauran la fecundidad e invierten las alteraciones endocrinas asociadas a la PCOS. Aunque la metformina y los inhibidores de la PPAR- no interfieren con el embarazo, por lo general se retiran durante el embarazo debido a la preocupación sobre su seguridad y el (los) efecto(s) en el feto. Además, las mujeres con PCOS experimentan abortos espontáneos durante el primer trimestre con un índice de hasta del 30% al 50% (Iuorno, M.J. y otros., supra; Zacur, H.A., supra; Phipps, W.R., Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 28:165-182 (2001). Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones y métodos nuevos y mejores para el tratamiento de la PCOS. Resumen de la invención Los presentes solicitantes han resuelto el problema anterior al descubrir que el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) puede reducir la resistencia insulínica o aumentar la sensibilidad a la insulina. La presente invención proporciona una composición que comprende una molécula de GLP-1 seleccionada de entre GLP-1 (1-37) (SEC ID N.º: 1), GLP-1 (1-36) NH2 (SEC ID N.º: 2), GLP-1 (7-37) (SEC ID N.º: 3), GLP-1 (7-36) NH2 (SEC ID N.º: 4), exendina-3 (SEC ID N.º: 7), exendina-4 (SEC ID N.º: 9) o una variante biológicamente activa que presente más del 90% de identidad de la secuencia con respecto a cualquiera de las SEC ID 1 a 4, para utilizar en el tratamiento de una paciente que padece poliquistosis ovárica (PCOS) presentando la paciente por lo menos un síntoma indicativo de PCOS seleccionado de entre el grupo que comprende resistencia insulínica, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia, anovulación u ovulación irregular, esterilidad, hiperandrogenismo, hirsutismo, alopecia, acné, hipertrofia de los ovarios multifoliculares, alteraciones en la metrorragia y abortos espontáneos. 2   Preferentemente, la composición se utiliza junto con una sustancia seleccionada de entre el grupo que comprende un fármaco para provocar la ovulación, un fármaco antiandrogénico, una sustancia sensibilizante de la insulina y glucosa. En una forma de realización, el fármaco para provocar la ovulación se selecciona de entre el grupo que comprende clomifeno, Follistim y Gonal-F, el fármaco antiandrogénico se selecciona de entre el grupo que comprende una anticonceptivo oral, la espironolactona, flutamida y finasterida, o la sustancia sensibilizante de la insulina se selecciona de entre el grupo constituido por metformina, D-Chiro-inositol, diazóxido y un inhibidor de la PPAR. En otra forma de realización, la sustancia es una sustancia sensibilizante de la insulina. La presente invención proporciona asimismo una composición que comprende una molécula de GLP-1 seleccionada de entre GLP-1 (1-37) (SEC ID N.º: 1), GLP-1 (1-36) NH2 (SEC ID N.º: 2), GLP-1 (7-37) (SEC ID N.º: 3), GLP-1 (7- 36) NH2 (SEC ID N.º: 4), exendina-3 (SEC ID N.º: 7), exendina-4 (SEC ID N.º: 9) o una variante biológicamente activa que presente más del 90% de identidad de la secuencia con respecto a cualquiera de las SEC ID 1 a 4, junto con un sustancia sensibilizante de la insulina, para utilizar en el tratamiento de una paciente que padece poliquistosis ovárica (PCOS) presentando la paciente por lo menos un síntoma indicativo de PCOS. En una forma de realización, las pacientes presentan por lo menos un síntoma indicativo de PCOS seleccionado de entre el grupo que comprende resistencia insulínica, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia, anovulación u ovulación irregular, esterilidad, hiperandrogenismo, hirsutismo, alopecia, acné, hipertrofia de los ovarios multifoliculares, alteraciones en la metrorragia y abortos espontáneos. Preferentemente, la presente invención se refiere a tratamientos para reducir la resistencia insulínica, prevenir la aparición de la diabetes de tipo 2, restablecer la menstruación regular, restablecer la ovulación regular, restablecer la fecundidad o prevenir los abortos espontáneos en la paciente. La presente invención describe el tratamiento de la PCOS utilizando el GLP-1. En una forma de realización, la presente invención describe la administración a una paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un GLP-1 específico. En otra forma de realización, la presente invención da a conocer la reducción o la prevención de la resistencia insulínica en una paciente que padece PCOS. En una forma de realización adicional, la presente invención de a conocer la prevención de la aparición de la diabetes de tipo 2 en una paciente que padece PCOS. En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere al restablecimiento de la menstruación regular, la ovulación o la fecundidad en una paciente que padece PCOS. En una forma de realización, la composición comprende GLP-1 (7-36) NH2, GLP-1 (9-36) NH2, GLP-1 (7-37), exendina-4 o exendina 3. En una forma de realización preferida, la composición comprende GLP-1 (7-36) NH2, GLP- 1 (7-37) o exendina-4. Preferentemente, la composición comprende GLP-1 (7-36) NH2 o exendina-4. Más preferentemente, la composición comprende exendina-4. En otra forma de realización preferida, la paciente es un ser humano. Descripción detallada de la invención Excepto cuando se especifique lo contrario, todos los términos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende una molécula de GLP-1 seleccionada de entre GLP-1 (1-37) (SEC ID N.º: 1), GLP-1 (1-36) NH2 (SEC ID N.º: 2), GLP-1 (7-37) (SEC ID N.º: 3), GLP-1 (7-36) NH2 (SEC ID N.º: 4), exendina-3 (SEC ID N.º: 7), exendina-4 (SEC ID N.º: 9) o una variante biológicamente activa que presente más del 90% identidad de la secuencia con cualquiera de las SEC ID 1 a 4, para utilizar en el tratamiento de una paciente que padece poliquistosis ovárica (PCOS) - en la que el paciente presenta por lo menos un síntoma indicativo de PCOS seleccionado de entre el grupo que comprende resistencia insulínica, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia, anovulación u ovulación irregular, esterilidad, hiperandrogenismo, hirsutismo, alopecia, acné, hipertrofia de los ovarios multifoliculares, alteraciones en la metrorragia y abortos espontáneos. 2. Composición para utilizar según la reivindicación 1, en la que la composición se utiliza junto con una sustancia seleccionada de entre el grupo que comprende un medicamento para provocar la ovulación, un fármaco antiandrogénico, un sustancia sensibilizante de la insulina y glucosa. 3. Composición para utilizar según la reivindicación 2, en la que el medicamento para provocar la ovulación se selecciona de entre el grupo que comprende clomifeno, Follistim y Gonal-F, el fármaco antiandrogénico se selecciona de entre el grupo que comprende anticonceptivos orales, espironolactona, flutamida y finasterida, o la sustancia sensibilizante a la insulina se selecciona de entre el grupo constituido por metformina, D-chiro-inositol, diazóxido y un inhibidor de la PPAR. 4. Composición para utilizar según la reivindicación 2, en la que la sustancia es un sustancia sensibilizante a la insulina. 5. Composición que comprende una molécula de GLP-1 seleccionada de entre GLP-1 (1-37) (SEC ID N.º: 1), GLP-1 (1-36) NH2 (SEC ID N.º: 2), GLP-1 (7-37 ) (SEC ID N.º: 3), GLP-1 (7-36) NH2 (SEC ID N.º: 4), exendina-3 (SEC ID N.º: 7), exendina-4 (SEC ID N.º: 9) o una variante biológicamente activa que presente más del 90% identidad de la secuencia con cualquiera de las SEC ID 1 a 4, junto con un sustancia sensibilizante a la insulina, para utilizar en el tratamiento de una paciente que padece poliquistosis ovárica (PCOS) presentando la paciente por lo menos un síntoma indicativo de PCOS. 6. Composición para utilizar según la reivindicación 5, en la que la paciente presenta por lo menos un síntoma indicativo de PCOS seleccionado de entre el grupo que comprende resistencia insulínica, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperlipidemia, anovulación u ovulación irregular, esterilidad, hiperandrogenismo, hirsutismo, alopecia, acné, hipertrofia de los ovarios multifoliculares, alteraciones en la metrorragia y abortos espontáneos. 7. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que la sustancia sensibilizante a la insulina se selecciona de entre el grupo constituido por metformina, D-chiro-inositol, diazóxido y un inhibidor de la PPAR. 8. Composición para utilizar según la reivindicación 7, en la que el inhibidor de la PPAR se selecciona de entre el grupo constituido por troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. 9. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que la sustancia sensibilizante a la insulina es la metformina. 10. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que la composición y la sustancia utilizadas en politerapia se administran secuencial o simultáneamente. 11. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5, para reducir la resistencia insulínica, prevenir la aparición de la diabetes de tipo 2, restablecer la menstruación regular, restablecer la ovulación regular, restablecer la fecundidad o prevenir abortos espontáneos en la paciente. 12. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente es un ser humano. 13. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende GLP-1 (7-36) NH2 o exendina-4. 14. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende exendina-4. 15. Composición para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la composición se administra mediante una bomba de venoclisis o por inyección subcutánea de una formulación de liberación lenta. 17