Regulación de la motilidad gastrointestinal.

SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA REDUCIR LA MOTILIDAD GASTRICA Y RETRASAR EL VACIADO GASTRICO PARA PROPOSITOS TERAPEUTICOS Y DE DIAGNOSTICO,

EL PROCEDIMIENTOS COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA EXENDINA O DE UN AGONISTA DE LA EXENDINA. SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR ESTADOS ASOCIADOS CON NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE ELEVADOS, INAPROPIADOS O INDESEADOS QUE COMPRENDEN LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA EXENDINA O DE UN AGONISTA DE LA EXENDINA SOLOS O EN CONJUNCION CON OTROS AGENTES PARA RETRASAR EL VACIADO GASTRICO.

Regulación de la motilidad gastrointestinal

Campo de la invención La presente invención se refiere a la realización de medicamentos que regulan la motilidad intestinal. Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización de exendinas en la realización de medicamentos para el tratamiento de trastornos que se beneficiarán del retardo y la disminución de la velocidad del vaciado gástrico.

Antecedentes La siguiente descripción comprende información que puede resultar útil en la comprensión de la presente invención. No significa la admisión de que cualquier información proporcionada en la presente memoria constituye una técnica anterior para la invención que se reivindica , ni que cualquiera de las publicaciones a las que se hace referencia explícita o implícitamente constituyen una técnica anterior para la presente invención.

Exendina Las exendinas son péptidos que se encuentran en el veneno del monstruo de Gila (Gi/a monster) , un lagarto que se encuentra en Arizona. La exendina-3 [SEC. ID. N. o 1] se encuentra presente en el veneno del He/oderma horridum, y la exendina-4 [SEC. ID. N. o 2] se encuentra en el veneno del He/oderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265 20259 -62, 1990; Eng, J , et al., J. Biol. Chem., :267 7402 -05, 1992) . Las exendinas presentan una cierta similitud en la secuencia con varios miembros de la familia de los péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor grado de homología, un 53%, con el GLP-1 [7 -36] NI-I2 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268 19650 -55, 1993) . El GLP-1 [7 -36] NH2 [SEC-ID N.o 3] se conoce también como proglucagón [78 -107], o simplemente con la abreviatura «GPL-1 », que se puede intercambiar con GLP-1 [7 -36] NH2 a lo largo de la presente solicitud. Las secuencias de la exendina-3, la exendina-4 y el GLP-1 se representan en la figura 1. El GLP-1 presenta un efecto insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las células r., del páncreas; el GLP-1 inhibe asimismo la secreción de glucagón de las células a del páncreas (Orskov, et al. , Diabetes, 42: 658 -61 , 1993; D'Alessio, et al., J. C/in. /nvesf , 97 133 -38, 1996) . Se ha publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Williams B, et al., J C/in Endocrino/ Metab 81 (1) 327 -32, 1996; Wettergren A, et al. , Dig Dis Sci 38 (4) 665 -73, 1993) , y la secreción del ácido gástrico (Schjoldager BT, et al. , Dig Dis Sci 34 (5) 703 -8, 1989; O'Halloran DJ, et al. , J Endocrino/126 (1) 169 -73, 1990; Wettergren A, et al. , Dig Dis Sci 38 (4) 1365 -73, 1993) ) . El GLP-1 [7 -37], que presenta un residuo adicional de glicina en el extremo carboxílico, estimula asimismo la secreción de insulina en los seres humanos (Orskov, etal. , Diabetes, 42 658 -61 , 1993) .

Se ha clonado una proteína G transmembrana receptora de la adenilato-ciclasa que se considera responsable del efecto insulinotrópico del GLP-1 a partir de una estirpe de células r., (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89: 8641 -45 (1992) ) , a la que de ahora en adelante se hará referencia como «receptor del GLP-1 clonado». Se ha descrito que la exendina-4 constituye un potente agonista de los receptores del GLP-1 de las células secretoras de insulina r., TC1 , en las células acinares dispersas del páncreas de conejillos de Indias, y en las células parietales del estómago; se ha publicado asimismo que el péptido estimula la liberación de la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268 19650 -55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol. , 69 183 -91 , 1994; Eissele, et al., Life Sc!, 55 629 -34, 1994) . Se descubrió que la exendina-3 y la exendina-4 estimulaban la producción de AMPc en las células acinares pancreáticas y la liberación de la amilasa de las mismas (Malhotra, R , et al., Regu/ator y Pepfjdes, 41 : 149 -56, 1992; Raufman, et al. , J. Biol. Chem. 267 21432 -37, 1992; Singh, et al. , Regul. Pepf 53 47 -59, 1994) . Basándose en las actividades insulinotrópicas de la exendina-3 y de la exendina-4 se ha propuesto su utilización en el tratamiento de la diabetes mellitus y en la prevención de la hiperglucemia (Eng, patente US n. o 5.4:24.286) .

Se ha publicado que, a diferencia de las exendinas completas, los péptidos de exendina truncados tales como la exendina [9 -39], una molécula carboxiamidada, y los fragmentos desde el 3 -39 hasta el 9 -39 son antagonistas del GPL-1 potentes y selectivos (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268 19650 -55, 1993; Schepp, W., et al. , Eur. J. Pharm. 269 183 -91 , 1994; Montrose-Rafizadeh, et al. , Diabetes, 45 (Suppl. 2) 152A, 1996) . Se ha descrito que la exendina [9 -39], cuya secuencia se representa en la figura 1, bloquea el GLP-1 endógeno in vivo, provocando la reducción de la secreción de insulina (Wang, et al., J. C/in. /nvesf, 95: 417 -21 , 1995; D'Alessio, et al., J. C/in. /nvesf , 97: 133 -38, 1996) . Las exendinas y la exendina [9 -39] se fijan al receptor del GLP-1 clonado (Fehmann HC, et al. , Pepfjdes 15 (3) 453 -6, 1994; Thorens B, et al., Diabetes 42 (11) 1678 -82, 1993) . En las células sometidas a transfección con el receptor del G LP-1 clonado, la exendina-4 es un agonista, es decir, aumenta el AMPc, mientras que se identifica la exendina [9 -39] como antagonista, es decir, bloquea las acciones estimuladoras de la exendina-4 y del G LP-1 .

Se ha publicado asimismo que la exendina [9 -39] actúa como antagonista de las exendinas de longitud completa, inhibiendo la estimulación de las células acinares pancreáticas por parte de la exendina-3 y la exendina-4 (Raufman, etal., J. Biol. Chem. , 266: 2897 -902, 1991; Raufman, etal., J. Biol. Chem. , 266: 21432 -37, 1992) . Se ha publicado también que la exendina [9 -39] inhibe la estimulación de los niveles de insulina en plasma por parte de la exendina-4, e inhibe la actividad estimuladora de la liberación de la somatostatina y la actividad inhibidora de la liberación de la gastrina de la exendina-4 y del GLP-1. (I-<:olligs, F., et al., Diabetes, 44: 16 -19, 1995; Eissele, et al., Lite Sciences, 55: 629 -34, 1994) .

La patente US n.o 5.424.286 da a conocer unas composiciones farmacéuticas que comprenden exendina-3 y exendina-4 o fragmentos de las mismas y su utilización en el tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de la hiperglucemia.

Los agentes que sirven para retardar el vaciado gástrico han encontrado su lugar en la medicina como herramienta de diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales. Por ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce en las células a de los islotes pancreáticos de Langerhans. Es un agente hiperglucémico que moviliza la glucosa activando la gluconeogénesis hepática. En un menor grado puede estimular la secreción de la insulina pancreática. El glucagón se utiliza en el tratamiento de la hipoglucemia provocada por la insulina cuando no resulta posible la administración de glucosa por vía intravenosa. Sin embargo, al reducir el glucagón se reduce asimismo la motilidad del tracto gastrointestinal y se emplea también como herramienta de diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales. El glucagón también se ha utilizado en diversas investigaciones sobre el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales dolorosos relacionados con los espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J. , 1974, 3, 720) indicaron un alivio sintomático más rápido en la diverticulitis aguda de pacientes tratados con glucagón en comparación con los tratados con analgésicos o antiespasmódicos. En una reseña de Glauser, et al. (J. Am. ColI. Emergency Physns, 8: 228, 1979) se describe la liberación de una obstrucción alimenticia aguda en el esófago después del tratamiento con glucagón. En otro estudio, el glucagón alivió de manera significativa el dolor en 21 pacientes enfermos de las vías biliares en comparación con los 22 pacientes tratados con un placebo (M. J. Stower, et al., Elr. J. Surg., 69: 591 -2, 1982) .

Los métodos para regular la motilidad gastrointestinal empleando agonistas de la amilina se describen en el documento WO 95/07098, publicado el 16 de marzo de 1995.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de que la exendina-3 y la exendina-4, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, constituyen unos potentes inhibidores del vaciado gástrico. La exendina-3 y la exendina-4, y las sales farmacéutic:amente aceptables de los mismos, resultan útiles como inhibidores del vaciado gástrico en el tratamiento de, por ejemplo, la diabetes mellitus, la obesidad, la ingestión de toxinas, o para realizar diagnósticos.

La presente invención proporciona unos medicamentos que se pueden utilizar para reducir la motilidad gástrica... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una exendina en la realización de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que puede aprovechar un descenso de la motilidad gastrointestinal o un retardo en el vaciado gástrico en un paciente que necesita los mismos, seleccionándose dicha enfermedad o trastorno de entre la diverticulitis aguda, el síndrome de evacuación gástrica rápida pospandrial, la hiperglucemia pospandrial asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa, la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 1, o la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 2; provocando dicha exendina la reducción de la motilidad gástrica o el retardo del vaciado gástrico, y siendo dicha exendina la exendina-3 o la exendina-4 o una sal farmacéutica mente aceptable de los mismos.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad o trastorno es una diverticulitis aguda.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad o trastorno es el síndrome de evacuación gástrica rápida pospandrial.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 1.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 2.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha enfermedad o trastorno es una hiperglucemia pospandrial asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el medicamento comprende una cantidad de exendina tal que al administrar una dosis de exendina disminuye los niveles pospandriales de glucosa hasta no más de 9 mM.

8. Utilización de una exendina en un procedimiento de diagnóstico gastrointestinal, proporcionando dicha exendina una regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal, siendo dicha exendina la exendina-3 o la exendina-4 o una sal farmacéutica mente aceptable de los mismos.

9. Utilización según la reivindicación 8, en el que dicho procedimiento de diagnóstico gastrointestinal es un examen radiológico o una imagen por resonancia magnética nuclear.

10. Utilización de una exendina en la realización de un medicamento para utilizar en el tratamiento ante la ingestión de una toxina, proporcionando dicha exendina una regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal, siendo dicha exendina la exendina-3 o la exendina-4 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la exendina se administra en una dosificación de 0, 001 mg /70 kg Y1 mg /70 kg por dia en dosis unitarias o fraccionadas.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la exendina se administra en una dosificación de 0, 001 mg /70 kg Y1 mg /70 kg una, dos o tres veces por día.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que la exendina se administra en una dosificación comprendida entre 0, 001 mg /70 kg Y 0, 05 mg /70 kg.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que la ex, endina se administra en una dosificación comprendida entre 0, 001 mg /70 kg Y 0, 01 mg / 70 kg.

15. Utilización según cualquier de las reivindicaciones anteriores, en la que la exendina se administra como una composición farmacéutica que comprende una disolución amortiguadora isotónica a un pH de aproximadamente 5, 6 a 7, 4.

16. Utilización según cualquier de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la exendina se administra como una composición farmacéutica que comprende una disolución amortiguadora de acetato de sodio / ácido acético.

17. Utilización según cualquier de las reivindicaciones anteriores, en la que la dicha exendina es la exendina 4.

18. Utilización según cualquier de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la dicha exendina es la exendina 3.

19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una cantidad efectiva de

una amilina o de un análogo agonista de la amilina. 14

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que dicho análogo agonista de la amilina es la 25 pro, 28 pro, 29Pro_g_ amilina.

21. Exendina para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que puede aprovechar un descenso de la motilidad gastrointestinal o un retardo en el vaciado gástrico, seleccionándose dicha enfermedad o trastorno de entre la diverticulitis aguda, el síndrome de evacuación gástrica rápida pospandrial, la hiperglucemia pospandrial asociada a una tolerancia disminuida a la glucosa, la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 1, o la hiperglucemia pospandrial asociada a la diabetes mellitus de tipo 2;

provocando dicha exendina la reducción de la motilidad gástrica o el retardo del vaciado gástrico, siendo dicha exendina la exendina-3 o la exendina-4 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

22. Exendina para utilizar en el tratamiento ante la ingestión de una toxina, proporcionando dicha exendina una regulación beneficiosa de la motilidad gastrointestinal, siendo dicha exendina la exendina-3 o la exendina-4 o una 15 sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

23. Exendina según cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en la que la exendina es la exendina 4.