Composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4 que presenta la secuencia de aminoácidos HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS en una cantidad comprendida entre 0,

001 mg y 1 mg apta para un paciente de 70 kg; una disolución amortiguadora farmacéuticamente aceptable; un agente de isotonicidad farmacéuticamente aceptable; y un excipiente farmacéuticamente aceptable

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un péptido de exendina-4.

Antecedentes

La siguiente descripción comprende información que puede resultar útil en la comprensión de la presente invención. No significa la admisión de que cualquier información proporcionada en la presente memoria constituye una técnica anterior para la invención que se reivindica, ni que cualquiera de las publicaciones a las que se hace referencia explícita o implícitamente constituyen una técnica anterior para la presente invención.

Exendina

Las exendinas son péptidos que se encuentran en el veneno del monstruo de Gila (Gila monster), un lagarto que se encuentra en Arizona. La exendina-3 [SEC. ID. N.º 1] se encuentra presente en el veneno del Heloderma horridum, y la exendina-4 [SEC. ID. N.º 2] se encuentra en el veneno del Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem.,

265: 20259 -62, 1990; Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267: 7402 - 05, 1992). Las exendinas presentan una cierta similitud en la secuencia con varios miembros de la familia de los péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor grado de homología, un 53%, con el GLP-1 [7 – 36] NH2 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650 - 55, 1993). El GLP-1 [7 – 36] NH2 [SEC- ID N.º 3] se conoce también como proglucagón [78 – 107], o simplemente con la abreviatura «GPL-1», que se puede intercambiar con GLP-1 [7 – 36] NH2 a lo largo de la presente solicitud. Las secuencias de la exendina-3, la exendina-4 y el GLP-1 se representan en la figura 1. El GLP-1 presenta un efecto insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las células ß del páncreas; el GLP-1 inhibe asimismo la secreción de glucagón de las células α del páncreas (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658 - 61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133 - 38, 1996). Se ha publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Williams B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1): 327 - 32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665 - 73, 1993), y la secreción del ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5): 703 - 8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1): 169 - 73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665 - 73,1993)). El GLP-1 [7 – 37], que presenta un residuo adicional de glicina en el extremo carboxílico, estimula asimismo la secreción de insulina en los seres humanos (Orskov, et al., Diabetes, 42: 658 - 61, 1993).

Se ha clonado una proteína G transmembrana receptora de la adenilato-ciclasa que se considera responsable del efecto insulinotrópico del GLP-1 a partir de una estirpe de células ß (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89: 8641

- 45 (1992)), a la que de ahora en adelante se hará referencia como «receptor del GLP-1 clonado». Se ha descrito que la exendina-4 constituye un potente agonista de los receptores del GLP-1 de las células secretoras de insulina ßTC1, en las células acinares dispersas del páncreas de conejillos de Indias, y en las células parietales del estómago; se ha publicado asimismo que el péptido estimula la liberación de la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268: 19650 - 55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69: 183 - 91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55: 629 -34, 1994). Se descubrió que la exendina-3 y la exendina-4 estimulaban la producción de AMPc en las células acinares pancreáticas y la liberación de la amilasa de las mismas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41: 149 - 56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267: 21432

- 37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47 - 59, 1994). Basándose en las actividades insulinotrópicas de la exendina-3 y de la exendina-4 se ha propuesto su utilización en el tratamiento de la diabetes mellitus y en la prevención de la hiperglucemia (Eng, patente US n.º 5.424.286).

Se ha publicado que, a diferencia de las exendinas completas, los péptidos de exendina truncados tales como la exendina [9 - 39], una molécula carboxiamidada, y los fragmentos desde el 3 - 39 hasta el 9 - 39 son antagonistas del GPL-1 potentes y selectivos (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268: 19650 - 55, 1993; Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm. 269: 183 - 91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Suppl. 2): 152A, 1996). Se ha descrito que la exendina [9 -39], cuya secuencia se representa en la figura 1, bloquea el GLP-1 endógeno in vivo, provocando la reducción de la secreción de insulina (Wang, et al., J. Clin. Invest., 95: 417 - 21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97: 133 - 38, 1996). Las exendinas y la exendina [9 – 39] se fijan al receptor del GLP-1 clonado (Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3): 453 - 6, 1994; Thorens B, et al., Diabetes 42 (11): 1678 - 82, 1993). En las células sometidas a transfección con el receptor del GLP-1 clonado, la exendina-4 es un agonista, es decir, aumenta el AMPc, mientras que se identifica la exendina [9 – 39] como antagonista, es decir, bloquea las acciones estimuladoras de la exendina-4 y del GLP-1.

Se ha publicado asimismo que la exendina [9 – 39] actúa como antagonista de las exendinas de longitud completa, inhibiendo la estimulación de las células acinares pancreáticas por parte de la exendina-3 y la exendina-4 (Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266: 2897 - 902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266: 21432 - 37, 1992). Se ha publicado también que la exendina [9 – 39] inhibe la estimulación de los niveles de insulina en plasma por parte de la exendina-4, e inhibe la actividad estimuladora de la liberación de la somatostatina y la actividad inhibidora de la liberación de la gastrina de la exendina-4 y del GLP-1. (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44: 16 - 19, 1995; Eissele, et al., Life Sciences, 55: 629 - 34, 1994).

Los agentes que sirven para retardar el vaciado gástrico han encontrado su lugar en la medicina como herramienta de diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales. Por ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica que se produce en las células α de los islotes pancreáticos de Langerhans. Es un agente hiperglucémico que moviliza la glucosa activando la gluconeogénesis hepática. En un menor grado puede estimular la secreción de la insulina pancreática. El glucagón se utiliza en el tratamiento de la hipoglucemia provocada por la insulina cuando no resulta posible la administración de glucosa por vía intravenosa. Sin embargo, al reducir el glucagón se reduce asimismo la motilidad del tracto gastrointestinal y se emplea también como herramienta de diagnóstico en las exploraciones radiológicas gastrointestinales. El glucagón también se ha utilizado en diversas investigaciones sobre el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales dolorosos relacionados con los espasmos. Daniel, et al. (Br. Med. J., 1974, 3, 720) indicaron un alivio sintomático más rápido en la diverticulitis aguda de pacientes tratados con glucagón en comparación con los tratados con analgésicos o antiespasmódicos. En una reseña de Glauser, et al. (J. Am. Coll. Emergency Physns, 8: 228, 1979) se describe la liberación de una obstrucción alimenticia aguda en el esófago después del tratamiento con glucagón. En otro estudio, el glucagón alivió de manera significativa el dolor en 21 pacientes enfermos de las vías biliares en comparación con los 22 pacientes tratados con un placebo (M. J. Stower, et al., Br. J. Surg., 69: 591 - 2, 1982).

Los métodos para regular la motilidad gastrointestinal empleando agonistas de la amilina se describen en el documento WO 98/07098, publicado el 16 de marzo de 1995.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4 que presenta la secuencia de aminoácidos HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS en una cantidad comprendida entre 0,001 mg y 1 mg basándose en un paciente de 70 kg; una disolución amortiguadora farmacéuticamente aceptable; un agente de isotonicidad farmacéuticamente aceptable; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una forma de realización la disolución amortiguadora es una disolución amortiguadora de acetato.

En una forma de realización adicional, el agente de isotonicidad es cloruro sódico, dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol o un poliol. Más específicamente, el agente de isotonicidad puede ser un poliol tal como el manitol o el sorbitol.

En otra forma de... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4 que presenta la secuencia de aminoácidos HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS en una cantidad comprendida entre 0,001 mg y 1 mg apta para un paciente de 70 kg; una disolución amortiguadora farmacéuticamente aceptable; un agente de isotonicidad farmacéuticamente aceptable; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la disolución amortiguadora es una disolución amortiguadora de acetato.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente de isotonicidad es cloruro sódico, dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol o un poliol.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en la que el agente de isotonicidad es un poliol

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en la que el agente de isotonicidad es manitol o sorbitol.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es carbonato cálcico, fosfato cálcico, lactosa, glucosa, sacarosa, almidón, un derivado de la celulosa, una gelatina, un aceite vegetal, macrogol o un disolvente fisiológicamente compatible.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende el péptido de exendina-4 en una cantidad comprendida entre 0,01 mg y 1 mg basándose en un paciente de 70 kg.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que a composición farmacéutica se puede formular para proporcionar una dosis diaria unitaria o fraccionaria del péptido de exendina-4.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica se puede formular para su administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica o transmucosa.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica inyectable por vía subcutánea.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el péptido de exendina-4 puede comprender un ácido de exendina-4 o una amida de exendina-4.