FORMA FARMACÉUTICA HINCHABLE QUE COMPRENDE GOMA GELLAN.

Forma farmacéutica hinchable que comprende goma gellan Campo de la invención La presente solicitud se refiere a una forma farmacéutica novedosa. La forma farmacéutica se presenta en forma particulada y antes de la ingestión oral el material particulado se somete a un medio acuoso, mediante lo cual se convierte en una forma semisólida mediante el hinchamiento o la gelificación de uno o más de los componentes, una goma gellan, de la materia particulada. La invención también se refiere a un kit y a una unidad dispensadora que comprende la forma farmacéutica, y a un método para la preparación de la forma farmacéutica. En una realización de la invención, la materia particulada puede moldearse para dar una conformación deseada o comprimirse sobre una unidad dispensadora tal como una cuchara. Antecedentes de la invención Un problema recurrente en el tratamiento de pacientes, en particular niños y ancianos, es su incapacidad o su falta de deseo de tragar formas farmacéuticas orales sólidas tales como comprimidos o cápsulas. Sin embargo, el problema tampoco es poco común en adultos sanos. Este problema no es trivial, la incapacidad o la falta de deseo de algunas personas de tomar formas farmacéuticas orales sólidas puede comprometer gravemente el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento prescrito. Además, por vergüenza, muchos pacientes no están dispuestos a contar a su médico su problema para que el médico pueda considerar otros fármacos y/o formas farmacéuticas alternativas. Una falta de cumplimiento de este tipo puede comprometer el tratamiento o la cura. Si un fármaco administrado por vía oral tiene un sabor tal que es aceptable para el paciente y las características farmacocinéticas permiten regímenes de administración razonables, tales como una o dos veces al día, el fármaco puede formularse en un jarabe, elixir, suspensión u otras formas farmacéuticas líquidas. Desafortunadamente, en muchos casos el sabor original del fármaco es desagradable y no es susceptible de enmascaramiento del sabor mediante la adición de edulcorantes de aromas. También, muchos fármacos tienen tales parámetros farmacocinéticos que requieren una administración a intervalos cortos, interrumpiendo el sueño y otras actividades. Las deficiencias de sabor y/o farmacocinéticas pueden corregirse mediante el uso de diversos recubrimientos y/o matrices y/o modificando la estructura cristalina, etcétera. La patente estadounidense 6.589.955 ilustra un enfoque de este tipo. El material resultante tras la microencapsulación o cristalización u otras estrategias puede ser una unidad monolítica, una unidad que contiene toda la dosis, o múltiples partículas, conteniendo cada partícula una fracción de la dosificación total. Las unidades monolíticas son a menudo inaceptables para las personas que tienen los problemas para tragar descritos anteriormente. Las múltiples partículas deben procesarse adicionalmente para dar formas farmacéuticas acabadas tales como comprimidos y cápsulas con la misma limitación que las unidades monolíticas u otras formas diseñadas específicamente para niños y/o adultos que no pueden tragar formas farmacéuticas sólidas orales. Finalmente, algunas sustancias se administran en dosis tan altas que los comprimidos o cápsulas resultantes son o bien muy grandes o bien que deben administrarse muchos comprimidos o cápsulas simultáneamente, en cualquier caso, causando incomodidad. Las múltiples partículas pueden presentarse como un polvo. Este polvo puede formularse entonces para dar comprimidos o cápsulas destinadas a ser tragados como un todo. Esos comprimidos y cápsulas como tal son inapropiados para los pacientes con dificultades para tragar. A los pacientes (o las personas que los atienden en el caso de los niños) se les instruye a menudo para que abran las cápsulas (o triturar los comprimidos) y espolvoreen el polvo en jarabe o flan o compota de manzana o similar y entonces lo administren. Este enfoque tiene limitaciones. El portador (jarabe, flan, compota de manzana) no es una entidad bien definida y diferentes portadores pueden interaccionar de manera diferente con las múltiples partículas y/o el fármaco y comprometiendo de ese modo el tratamiento. Además, a los niños les puede molestar lo arenoso del material. Los jarabes no se asemejan necesariamente a los tipos de comida o bebidas que los niños están acostumbrados a consumir. Alternativamente el polvo puede formularse para dar gránulos o comprimidos efervescentes. Estos gránulos o comprimidos están destinados para disolverse en un líquido acuoso lo que requiere la provisión de un vaso de líquido y un periodo de espera suficiente para permitir que el comprimido se disuelva completamente y el volumen resultante puede ser considerable. A menudo, estas formas farmacéuticas dejan posos inaceptables en el vaso, lo que puede representar un parte no ingerida del fármaco. Las formulaciones efervescentes son, en general, más apropiadas para adultos, aunque algunas preparaciones vitamínicas comerciales para niños usan este enfoque. Otra categoría son los comprimidos de disgregación rápida, destinados para ponerse sobre la lengua y disgregarse tras el contacto con la saliva. Pueden ser efervescentes o no efervescentes. Aún otra solución es dispensar las múltiples partículas en pastillas para chupar, comprimidos masticables y goma de mascar. Un ejemplo de estos enfoques se describió en Wehling et al., patente estadounidense n.º 5.178.878, que se refiere a 2   ciertas formas farmacéuticas efervescentes que incluyen micropartículas. Las formas farmacéuticas efervescentes de Wehling et al. proporcionan un avance significativo con respecto a la técnica porque proporcionan una forma farmacéutica efervescente para la administración oral directa. La forma farmacéutica está diseñada para disgregarse rápidamente en la boca liberando sus micropartículas como una suspensión acuosa para su ingestión. Las formas farmacéuticas producidas según Wehling et al. pueden colocarse en la boca del paciente y la efervescencia contenida en las mismas se activará mediante el contacto con la saliva del paciente. El comprimido se disgregará entonces en varios segundos. Sin embargo, la efervescencia sobre la lengua puede ser desagradable para algunos adultos y para muchos niños. Kallstrand, et al., patente estadounidense n.º 4.994.260 se refiere a una mezcla farmacéutica. La mezcla se usa para la liberación controlada de una sustancia. Según Kallstrand et al., se produce una forma farmacéutica líquida usando o bien un polvo seco o microcápsulas, que se suspenden en una disolución de una sustancia que controla la liberación, también denominada sumidero. Alternativamente, es posible encapsular la sustancia que controla la liberación, junto con un fármaco, dentro de una vaina de encapsulación. La sustancia que controla la liberación puede incluir, entre otros, hidratos de carbono y compuestos relacionados con hidratos de carbono, disacáridos, monosacáridos, glicerol, glicol, glicósidos de monosacáridos y sustancias derivadas de etilenglicol. Boder et al., patente estadounidense n.º 5.126.151 se refiere a una mezcla de encapsulación. Boder et al. se refiere a la construcción de chicles y caramelos en formas farmacéuticas orales. Según Boder et al., se producen microcápsulas que incluyen un material de núcleo que puede seleccionarse de una amplia variedad de materiales que incluyen edulcorantes, medicamentos, fármacos, agentes aromatizantes y similares. Estos materiales pueden usarse o bien individualmente o bien en combinación, en sistemas de administración o bien de una parte o bien de múltiples partes. Es decir, uno o más de estos materiales pueden estar presentes dentro de una matriz de recubrimiento o pueden recubrirse por separado por la matriz y emplearse solos o en combinación en el producto final. Se dice que las formulaciones resultantes pueden proporcionar un enmascaramiento de fármacos con sabor desagradable tales como cloruro de potasio y similares, haciendo el consumo del fármaco más atractivo para el público. Las formas farmacéuticas pueden prepararse en forma de comprimido masticable. Schobel et al., patente estadounidense n.º 4.824.681, y Wei et al., patente estadounidense n.º 4.590.075. También se han usado edulcorantes encapsulados para proporcionar una liberación prolongada de edulcoración en, por ejemplo, goma de mascar, véase por ejemplo solicitud de patente europea EPO 87-810747 concedida a Schobel et al. y en productos de panadería tal como se da a conocer en el documento WO 91-US9434 presentado el 17 de diciembre de 1991 de Redding et al. Además, en el documento WO 01/76610 Simek et al describen una composición farmacéutica que contiene calcio o una mezcla de calcio y vitamina D o mezcla de calcio y magnesio y adyuvantes, presentada... [Seguir leyendo]

1. Forma farmacéutica en forma particulada para la administración oral de uno o más principios activos, comprendiendo la forma farmacéutica un vehículo en forma particulada que comprende i) una goma gellan que está acilada en un grado de hasta 4 por cada dos repeticiones de la unidad de glucosaramnosa-glucosa-ácido glucurónico del polímero, y ii) un agente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en electrolitos, ácidos orgánicos y agentes osmóticos, y mezclas de los mismos, para mejorar el hinchamiento de la goma gellan, hinchándose y/o gelificándose la forma farmacéutica tras la adición de una cantidad predeterminada de un medio acuoso, sin la necesidad de aplicar fuerzas de cizallamiento u otras fuerzas de mezclado, en el plazo de un periodo de tiempo de 5 minutos o menos y teniendo la composición hinchada una viscosidad de al menos 10.000 mPa s (10.000 cps) medida mediante un viscosímetro Brookfield con un husillo LV n.º 4 a 6 rpm y a 20-25ºC, cuando en un vaso de precipitados de 500 ml se pesan de manera precisa 22 - 88 g de material de prueba, se añaden 500 ml de agua del grifo, se mezcla hasta que todo el material se dispersa/disuelve, y tras 5 min. se miden la viscosidad y la temperatura, estando centrado el husillo del viscosímetro en el recipiente de muestra de prueba, sumergiéndose el husillo apropiadamente hasta el punto medio de la parte estrecha del árbol, y pudiendo convertirse la forma farmacéutica en una forma semisólida mediante la adición de un medio acuoso antes de la administración oral. 2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la viscosidad está un intervalo de desde 10.000 hasta 99.000 mPa s. 3. Forma farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un agente de hinchamiento y/o gelificante seleccionado de hidrocoloides y agentes hidrogelificantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de calcio, alginato de propano-1,2-diol, agar, carragenanos, alga Euchema procesada, goma garrofín, goma guar, tragacanto, goma arábiga, goma xantana, goma karaya, goma tara, konjac, pectinas, derivados de celulosa seleccionados de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilcelulosa hidrolizada enzimáticamente, gelatina o mezclas de los mismos. 4. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la goma gellan tiene un tamaño medio de partícula dentro de 44 µm a 707 µm (de 25 de malla a 300 de malla). 5. Forma farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la goma gellan tiene un grado de acilación de un glicerato por repetición y un acetato por cada dos repeticiones. 6. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en polímeros acrílicos y vinílicos hidrófilos, polisacáridos, PEO, PEG, PPG, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), PVP, PVA, copolímeros de PVA/PVP, HEC, HPC, HPMC, CMC, CEC, alginato de sodio, policarbófilo, gelatina y glicolato sódico de almidón, y mezclas de los mismos. 7. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en PEO, PEG, PVP, HPMC y poli(ácido acrílico), y mezclas de los mismos. 8. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, inulina, azúcar instantáneo, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. 9. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente hidrófilo es un agente osmótico seleccionado del grupo que consiste en glucosa, lactosa sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de sodio, y mezclas de los mismos. 10. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente hidrófilo es un electrolito, una sustancia ionizable, que se selecciona del grupo que consiste en sales ionizables monovalentes, divalentes o multivalentes. 11. Forma farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la sal se selecciona de sales inorgánicas, incluyendo 52   diversos bromuros, boratos, cloruros, sulfatos de metal alcalino y/o alcalinotérreo, y sales orgánicas alcalinotérreas ionizables tales como citratos, acetatos, lactatos. 12. Forma farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la sal se selecciona de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, cloruros de metal alcalino, fluoruro de sodio, ácidos orgánicos tales como cítrico, succínico, fumárico, málico, maleico, glutárico, láctico y/o; sulfatos de metal alcalino tales como sulfato de sodio; dihidrogenofosfato de sodio, monohidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, y mezclas de los mismos, y cationes metálicos multivalentes. 13. Forma farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la sal es sulfato de calcio o cloruro de sodio. 14. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente hidrófilo es un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido benzoico, ácido succínico, ácido cítrico y ácido adípico, y otros ácidos orgánicos farmacéuticamente aprobados. 15. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos, agentes colorantes, agentes edulcorantes, agentes enmascarantes del sabor, antioxidantes, polisacáridos, azúcares, agentes humectantes, absorbedores de UV, agentes de suspensión, estabilizadores, solubilizantes, conservantes, adyuvantes de procesamiento, agentes de control de pH, plastificantes; agentes enmascarantes del olor, nutrientes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del aroma, emulsionantes, agentes espesantes, agentes dispersantes, inhibidores del crecimiento cristalino, promotores de la cristalización, agentes quelantes, tampones, bases y agentes antimicrobianos, y mezclas de los mismos. 16. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además glicerol. 17. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un agente de ajuste de pH seleccionado del grupo que consiste en cualquier material que sea adecuado para ajustar el pH de un gel acuoso tal como bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, estannato de sodio, trietanolamina, ácido cítrico, ácido clorhídrico, citrato de sodio y combinaciones de los mismos. 18. Forma farmacéutica según la reivindicación 17, en la que el agente de ajuste de pH está presente en una cantidad de desde el 0,01% hasta el 15% en peso tal como desde el 0,05% hasta el 5% en peso. 19. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente humectante seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfóteros (anfipáticos/anfífilos) y tensioactivos no iónicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo poloxámero, PEG y PEO; metilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio y/o dioctilsulfosuccinato de sodio. 20. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una combinación en polvo. 21. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en forma de gránulos, perlas, oblatos o microgránulos. 22. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en forma de un producto granulado. 23. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más principios activos. 24. Forma farmacéutica según la reivindicación 23, en la que un principio activo está presente en una mezcla con el vehículo. 25. Forma farmacéutica según la reivindicación 23, en la que un principio activo está presente en el vehículo. 26. Forma farmacéutica según la reivindicación 23, en la que el principio activo está presente en una forma recubierta y/o microencapsulada o incrustado en una matriz. 27. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma farmacéutica pasa la prueba de goteo: en una cuchara de prueba se pesan de manera precisa 0,5 g-0,7 g de material de prueba; se añaden 3 ml - 5 ml de agua del grifo; se espera min., se da la vuelta a la cuchara, y si el material de prueba no gotea (se cae de la cuchara) en el plazo de 2 min., el material ha pasado la prueba. 53   28. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una pluralidad de partículas o pluralidad de unidades. 29. Forma farmacéutica según la reivindicación 28, que comprende componentes que proporcionan una funcionalidad de enmascaramiento del sabor y/o de liberación controlada. 30. Kit que comprende una unidad dispensadora que incorpora una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-29. 31. Kit según la reivindicación 30, en la que la unidad dispensadora es una cuchara. 32. Unidad dispensadora que comprende una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en la que la forma farmacéutica se adhiere o se pega a una superficie de la unidad dispensadora. 33. Unidad dispensadora según la reivindicación 32, que tiene una superficie cóncava. 34. Unidad dispensadora según la reivindicación 32 ó 33, en forma de una cuchara. 35. Unidad dispensadora según cualquiera de las reivindicaciones 32-34, en la que el pegamento comprende uno o más componentes en forma líquida o en disolución seleccionados del grupo que consiste en alcoholes sacáricos, azúcares, polivinilpirrolidona (PVP), gomas. 36. Unidad dispensadora según cualquiera de las reivindicaciones 32-35, en la que el pegamento comprende una mezcla de PVP y glicerol. 37. Método para preparar una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, comprendiendo el método combinar los componentes secos para dar una mezcla homogénea y opcionalmente granular la mezcla con un aglutinante. 54     56   57   58   59     61   62   63   64