PASTILLA DE NICOTINA MEJORADA.

La presente invención se refiere a composiciones para reducir el deseo de nicotina y para dejar de fumar. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones mejoradas de pastillas de nicotina para proporcionar dosis periódicas de nicotina a personas que están intentando dejar de fumar. La terapia de sustitución de nicotina como ayuda para dejar de fumar se ha hecho cada vez más popular. Los chicles de nicotina (nicotina Polacrilex) y la nicotina transdérmica son dos de las formas más populares de sustitución de nicotina disponibles en el mercado. Ha quedado claro, sin embargo, que la mera sustitución de los cigarrillos por otra fuente de nicotina puede no ser suficiente para asegurar el éxito en la terapia para dejar de fumar. Específicamente, la terapia de sustitución de nicotina convencional no aborda adecuadamente los síntomas asociados con dejar de fumar. De los muchos síntomas de abstinencia de fumar, el deseo de cigarrillos es uno de los más difíciles de aliviar. Como se describe por Steuer, J.D. y Wewers, M.E. en Oncology Nursing Forum 1989, 16, 193-198, el deseo de un cigarrillo es uno de los síntomas de abstinencia más consistentes, graves y tempranos experimentados por aquellos que intentan dejar de fumar. Algunos informes sugieren que el deseo alcanza un máximo en las primeras 24 a 72 horas de abstinencia y después disminuye, aunque se ha informado de la presencia del deseo después de cinco años de abstinencia. La investigación se está centrando en los factores que precipitan el deseo, en un intento por entender y tratar mejor el problema de recaída. Algunos investigadores creen que ciertos fumadores experimenten síntomas de deseo más probablemente que otros, especialmente cuando tratan de dejar de fumar. Basándose en informes bibliográficos y en sus propias investigaciones Harrington (en Br. J. soc. Clin. Psychol. 1978, 17, 363-371) informó que los fumadores pueden separarse en un estado de deseo frente a un estado inapetente, y que estas poblaciones distintas tienen diferentes respuestas a la terapia para dejar de fumar. (En su estudio, el tratamiento consistía en diversas estrategias conductuales, y no se usó sustitución de nicotina). En particular, la abstinencia durante el tratamiento y el éxito al final del tratamiento estaban relacionados significativamente con ser un inapetente. La mayoría de productos disponibles en el mercado para sustitución de nicotina en la terapia para dejar de fumar no han abordado específicamente el asunto de satisfacer el deseo de nicotina. En lugar de ello, como se ha mencionado anteriormente, generalmente se han dirigido a proporcionar un nivel inicial estable de nicotina en sangre. Algunas evidencias indican que niveles en sangre consistentes y bajos de nicotina (como se proporciona mediante nicotina transdérmica y, en una menor extensión, por chicle de nicotina) alivian algunos de los síntomas de la abstinencia de nicotina, pero los síntomas de deseo no pueden estar entre ellos (véase Russell, M.A.H. en Nicotine Replacement: a critical Evaluation; Pomerleau, O.F. ay Pomerleau, C.S., Eds.; Alan R. Liss, Inc.: Nueva York, 1988; pág. 63-94). Esto puede deberse a que el fumar cigarrillos proporciona una subida aguda inicial en el nivel sanguíneo, que se pierde en estas terapias de sustitución de nicotina. El nivel pico en sangre producido por los cigarrillos es tanto mayor (entre 30-40 ng/ml) como más agudo (este pico se alcanza en 10 minutos) que los niveles estacionarios obtenidos a partir del chicle o un sistema transdérmico. Russell establece que el nivel en sangre en estado estacionario óptimo para la sustitución de nicotina es entre 10-15 ng/ml, pero que probablemente son necesarios efectos de subida más rápida para un alivio más completo del deseo en las primeras fases de la abstinencia de cigarrillos. Sus investigaciones han indicado que se requiere una subida en el nivel de nicotina en sangre de al menos 10 ng/ml en 10 minutos para obtener efectos post-sinápticos en los receptores colinérgicos nicotínicos en el sistema nervioso central en ganglios autónomos. Estos efectos post-sinápticos pueden ser responsables del gran sentimiento similar a las drogas, tal como mareo o vértigo, experimentado por los fumadores de cigarrillos. Como se ha mencionado anteriormente, el chicle de nicotina (nicotina Polacrilex) es una de las fuentes disponibles en el mercado de nicotina para la terapia de sustitución. El chicle de nicotina es realmente una resina de intercambio de iones que libera nicotina lentamente cuando el paciente mastica, y la nicotina presente en la boca se suministra directamente a la circulación sistémica por absorción bucal. Sin embargo, gran parte de la nicotina queda retenida en el chicle por un masticado incompleto o se malgasta en gran medida por tragado, de manera que la biodisponibilidad sistémica de la nicotina del chicle es baja y el promedio es solo del 30-40%. Además, en comparación con fumar cigarrillos, el chicle de nicotina es una fuente lenta e ineficaz de nicotina. La sustitución de nicotina por sistemas de nicotina transdérmicos es otra terapia que ha llegado al mercado. Estos parches de nicotina proporcionan al usuario un nivel de nicotina en sangre bajo y consistente, y evitan los efectos del primer paso por el estómago y el hígado. Los sistemas de nicotina transdérmicos pueden diseñarse para proporcionar mayores niveles de nicotina en sangre en estado estacionario, pero son incapaces de proporcionar picos de nivel en sangre o proporcionar un rápido aumento en el nivel en sangre. De esta manera, tanto el chicle de nicotina como la nicotina transdérmica compiten entre sí como productos que proporcionan niveles de nicotina en sangre en estado estacionario, pero no satisfacen los síntomas de deseo de cigarrillos en algunos fumadores. 2   Otros productos de sustitución de nicotina que están en el mercado, o se han propuesto en la bibliografía, no han tenido un gran interés en la terapia para dejar de fumar, debido a problemas relacionados con su uso, y también por su capacidad limitada de satisfacer el deseo de cigarrillos. El vapor de nicotina se ha suministrado a pacientes en forma de aerosol, similar a la tecnología de inhalación usada para suministrar medicaciones para asma bronquial y en un cigarrillo sin humo, tal como el comercializado por Advanced Tobacco Products, con el nombre comercial Favor®. Algunos datos indican, sin embargo, que estos modos de suministro de nicotina no dan como resultado niveles de nicotina en sangre significativos en pacientes después de su uso. Además, la inhalación de estos productos de nicotina puede ser demasiado irritante para la mucosa para ser tolerada por los pacientes. Otra versión de nicotina sin humo, suministrada a la mucosa bucal, se proporciona mediante tabaco de mascar, rapé o bolsitas de tabaco. Las bolsitas de tabaco, que son especialmente populares en Escandinavia y Estados Unidos, contienen tabaco molido en paquetes que se chupan o se mantienen en la boca. Sin embargo, como se muestra en la Figura 1 (niveles de cigarrillo, chicle de nicotina y bolsitas de tabaco de Russell, M.A.H., Jarvis, M.J., y col. Lancet 1985, 2 1370), el uso de bolsitas de tabaco da como resultado niveles de nicotina en sangre que son más comparables con aquellos resultantes del uso de un chicle de nicotina que aquellos resultantes del fumar cigarrillos; es decir, requieren aproximadamente 30 minutos de uso para alcanzar un nivel máximo de aproximadamente 12 ng/ml, que es menor que la mitad del valor de pico al fumar un cigarrillo. Una posible razón de que la nicotina de las bolsitas de tabaco se absorba tan lentamente es que la nicotina se libera lentamente en la boca, igual que con el chicle de nicotina; otra puede ser que una proporción significativa de la nicotina se traga y, por lo tanto, se somete al efecto del primer paso por el estómago y el hígado. En cualquier caso estas formas de administración oral pueden ser útiles para producir niveles de nicotina en sangre bajos, en estado estacionario, aunque no proporcionan los picos de nivel necesarios para satisfacer el deseo. La bibliografía describe otras cápsulas, comprimidos y pastillas para administración oral de nicotina. Por ejemplo, el documento WO 8803803 desvela una cápsula masticable, cargada con un líquido, que contiene 0,1 - 10,0 mg de nicotina, junto con aditivos para mejorar el aroma y la dispersión. Las cápsulas se proporcionan en una diversidad de valores de pH, para permitir al paciente una elección de la velocidad de absorción de nicotina, y están destinadas especialmente como ayuda para dejar de fumar. Otra formulación de cápsula de nicotina se desvela por M.E. Jarvik y col. (en Clin. Pharm. Ther. 1970, 11, 574-576) para ingestión como una ayuda para dejar de fumar. Estas cápsulas, sin embargo, aparentemente eran tragadas enteras... [Seguir leyendo]

1. Una pastilla de nicotina que comprende nicotina o una sal de adición de ácidos mono- o bis-farmacéuticamente aceptable o sal metálica de nicotina, un excipiente absorbente y una combinación de un primer y segundo edulcorantes, siendo el primer edulcorante aspartamo y seleccionándose el segundo edulcorante entre glicirricinato de amonio, neohesperidina dihidrochalcona y esteviósido. 2. La pastilla de nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha pastilla de nicotina tiene un pH entre 6 y 11. 3. La pastilla de nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un total del 50 al 90 por ciento en peso de dichos edulcorantes. 13   14